Im Jahr 1865 reist ein ehemaliger Soldat der Konföderierten namens Cullen Bohannon (Anson Mount) in den Westen, wo Thomas ‘Doc’ Durant (Colm Meaney) versucht, durch den Ausbau der Eisenbahn in den Westen das große Geld zu machen. Bohannon sucht dort Arbeit, aber in Wirklichkeit will er Rache, Rache für den Tod an seiner Frau, die von Union Soldaten ermordet wurde. Währenddessen begleitet Lily Bell (Dominique McElligott) ihren Mann Robert, um die vorgesehene Strecke der Eisenbahn zu besichtigen. Sie werden von den Cheyenne überfallen und alle außer Lily getötet. Sie kann fliehen und ist von da an in Besitz einiger wichtiger Dokumente, die Durant für seinen Erfolg benötigt. Reverend Nathaniel Cole (Tom Noonan) taugt einen Cheyenne namens Joseph Black Moon (Eddie Spears) und nimmt ihn unter seine Obhut. Auch sie reisen in das Camp ‘Hell on Wheels’.

Zu Beginn der zweiten Staffel raubt Cullen Bohannon gemeinsam mit Hawkins (Ryan Robbins) einen Zug der Railroad Company aus. Als bei ihrem nächsten Coup Elam als Wachmann auf dem Zug ist, versucht Cullen ihn vor den üblichen Räubern zu schützen. Daraufhin bekommt Hawkins erste Zweifel über Cullens Motive. Als Cullen einen der Männer beim nächsten Raub davon abhält, gegenüber einer Frau und ihrem Kind gewalttätig zu werden, wird er niedergeschlagen und wacht in einer Gefängniszelle wieder auf. Durant muss feststellen, dass die Sioux ihm den Krieg erklärt haben. Auch in Hell on Wheels geht es nicht mit richtigen Dingen zu, als eine Prostituierte ermordet aufgefunden wird. Cullen wird im Gefängnis von Durant besucht, der ihn fragt, ob er den Tod oder das Leben wählen will. Durant hilft dabei, Cullen freizubekommen und kommt mit ihm gemeinsam zurück nach Hell on Wheels.

Der Bau der Eisenbahn droht, aufgrund finanzieller Probleme ins Stocken zu geraten. Durant (Colm Meaney) muss eine Lösung finden, bevor Cullen (Anson Mount) die Leitung übernimmt. Dieser hat wiederum die Gunst von Ulysses S. Grant (Victor Slezak) auf seiner Seite. Darüber hinaus gelingt es ihm mit Elam (Common), den Indianerstamm davon zu überzeugen, frisches Holz für die Bauarbeiten nachzuliefern. Aus der Affäre mit Toole (Duncan Ollerenshaw) hat Eva (Robin McLeavy) eine Tochter. Mittlerweile hat sich Toole jedoch umgebracht und Eva ist mit Elam zusammen, der das Kind annimmt, als wäre es sein eigenes. Doch Declan (Damian O’Hare), der Vater des Selbstmörders, will das Mädchen mit sich nehmen, um ihm ein besseres Leben zu ermöglichen. Hadernd trennt sich Eva von ihrer Tochter, was ihre Beziehung mit Elam erschüttert.

Der Schwede (Christopher Heyerdahl), der sich als Bischof von Fort Smith ausgibt, hat Cullen (Anson Mount) zwar das Leben gelassen. Trotzdem kann dieser nicht fliehen, da er sich fortan um Naomi (MacKenzie Porter) sowie ihr Baby kümmern muss. Nicht zuletzt ist Cullen dafür verantwortlich, dass Naomi schwanger ist. Während sich Cullen mit der Zeit den Respekt von einigen Mormonen verdient, verachten ihn viele immer noch aufgrund seiner Verbindung zum Eisenbahnbau. Dieser ist mittlerweile wieder ins Stocken geraten. Durant (Colm Meaney), der das Kommando hat, sieht sich mit einem eisigen Winter konfrontiert, der die Arbeiten unmöglich hat. Naomi bringt schließlich ihr Kind zur Welt; es ist ein Junge, der den Namen William erhält. Cullen entwickelt echte Gefühle für seine Familie.

In der letzten Staffel fällt Cullen (Anson Mount) auf ein falsches Versprechen von Huntington (Tim Guinee) hinein, der vorgibt, ihm bei der Suche nach seinen Eltern zu helfen. In Wahrheit geht es ihm allerdings nur darum, Cullen zur Central Pacific zu locken, wo dieser schließlich auch landet. Nun soll der Protagonist der Geschichte einen Eisenbahntunnel durch die Berge der Sierra Nevada bauen, ein größenwahnsinniges Vorhaben. Ziel ist es, das Rennen um die erste transkontinentale Eisenbahnlinie zu gewinnen. Bisher liegt die Union Pacific auf der ersten Position. Doch Cullen soll dies nun ändern. Kaum hat er sich einen Plan ausgedacht, fangen die Probleme an: Sowohl sprachliche als auch kulturelle Barrieren machen die Bauarbeiten unmöglich, sodass er sich unbedingt einen Notfallplan einfallen lassen muss, um das Renen zu entscheiden.