Zum Auftakt der Serie "Gossip Girl" kehrt Serena van der Woodsen nach einem Jahr Abwesenheit zurück nach New York City. Serenas plötzliches Auftauchen reißt vor allem bei ihrer Freundin Blair alte Wunden auf, denn Serena verließ vor einem Jahr fluchtartig die Stadt – ohne sich zu verabschieden. Nach ihrer Rückkehr kommt jetzt der Grund für ihre Abwesenheit ans Licht. Blairs Freund Nate spielt dabei eine entscheidende Rolle. Dan, von Gossip Girl auch "einsamer Junge" genannt, ist schon längere Zeit in Serena verliebt und schafft es in der ersten Staffel von "Gossip Girl" endlich, mit ihr in Kontakt zu kommen. Es beginnt, was einmal eine komplizierte On-off-Beziehung werden soll. Auch Blair und Chuck kommen sich in Staffel 1 zum ersten Mal nahe, ihre Liebesbeziehung ist ebenfalls alles andere als einfach. Dans Schwester Jenny und Vanessa, eine gute Freundin von ihm, mischen in Staffel 1 noch recht wenig mit, das ändert sich aber im Verlauf der Serie.

Im Mittelpunkt der zweiten Staffel von "Gossip Girl" steht das Abschlussjahr der Protagonist:innen und die Frage, wie ihr Leben wohl nach dem Schulabschluss weitergeht. Das Liebesleben der Upper-East-Sider spielt dabei natürlich eine Rolle, vor allem die Beziehung von Blair und Chuck liefert Gesprächsstoff. Chucks Leben wird außerdem durch den plötzlichen Tod seines Vaters und sein millionenschweres Firmenerbe auf den Kopf gestellt. Auch die Freundschaft zwischen Serena und Blair wird in Staffel 2 stark belastet – Gossip Girl hat also alle Hände voll zu tun.

In Staffel 3 befinden sich die Upper-East-Sider schon mitten im Studium. Blair, Dan und Vanessa sind Student:innen an der New York University. Filmstar Olivia Burke ist ebenfalls an der NYU eingeschrieben und fängt an, Dan zu daten. Nate studiert gleichzeitig an der Columbia University, während sich Serena vorerst gegen ein Studium an der Brown University entscheidet. Dans Schwester Jenny nimmt Blairs Platz als It-Girl an der Constance ein – und gerät damit in eine Abwärtsspirale. Chuck leitet gemeinsam mit Serenas Mutter, die gleichzeitig die Witwe von Chucks Vater ist, das Firmenimperium seines Vaters. Das Staffelfinale nimmt für ihn ein alles andere als gutes Ende.

In der 4. Staffel wird die Welt der Upper-East-Sider durch das Auftauchen der geheimnisvollen Juliet Sharp auf den Kopf gestellt. Sie hat eine gemeinsame Vergangenheit mit Serena und spinnt deshalb laufend Intrigen gegen sie, um sich an Serena zu rächen. Serena beginnt außerdem ihr Studium an der Columbia University und lässt sich prompt auf eine Affäre mit einem Professor ein. Chuck muss in Staffel 4 hart um die Firma seines Vaters kämpfen und zwei sehr ungleiche Charaktere beginnen eine unerwartete, enge Freundschaft.

In Staffel 5 von "Gossip Girl" stehen die Upper-East-Sider mit beiden Beinen im Berufsleben. Serena arbeitet als Film-Assistentin in Hollywood, Nate ist Chefredakteur der New Yorker Nachrichten-Website "NY Spectator". Chuck befindet sich währenddessen in einer Familienkrise rund um seine Eltern. Sowohl Blair als auch Serenas Mutter Lily finden sich in Dreiecksbeziehungen wieder und müssen zwischen zwei Männern wählen. Die Staffel endet mit Dans Entschluss, ein Buch über die Irrungen und Wirrungen der Upper-East-Sider zu schreiben.

In der finalen Staffel von "Gossip Girl" kommt es zu einem emotionalen Showdown. Vor allem Blairs und Chucks Beziehung steht dabei im Vordergrund. Gleichzeitig kämpft Chuck darum, die Kontrolle über Bass Industries wieder zu gewinnen und Blair übernimmt das Unternehmen ihrer Mutter. Serena stürzt sich in eine neue Beziehung – wie immer mit Hindernissen, Nate konzentriert sich auf den "NY Spectator" und Dan auf sein Schaffen als Schriftsteller. Und um es nicht zu vergessen: Im Serienfinale wird natürlich auch endgültig das Geheimnis um Gossip Girl gelüftet!