Buffy es una chica de 16 años, quien ha huido de su vida como la cazavampiros, sin embargo pronto no tardara en enterarse de que se encuentra en Sunnydale, (La boca del infierno), lugar en donde brotan extrañas criaturas, entre las más destacadas de ellas vampiros, además el secreto de Buffy no tardara en quedar en juego cuando comience a hospedarse en Sunnydale y conozca a nuevos compañeros de los más persistentes, además de enterarse del peligro que se avecina con el maestro y sus aliados los cuales intentarán matarla. Conforme transcurre el tiempo Buffy va viviendo nuevas amistades, aventuras y romances, los cuales al final de cuentas le terminaran inyectando los ánimos suficientes para aceptar su misión de salvar al mundo y ser la Cazavampiros.

Buffy se enfrenta a dos peligrosos vampiros que han llegado a Sunnydale, Spike y Drusilla, quienes con la ayuda de Angelus (la faceta demoníaca de Angel, después de perder su alma al acostarse con Buffy)

Buffy regresa de Los Ángeles, ciudad en la que se refugia tras haber matado a su amado. Ángel es devuelto del infierno por Los Poderes Superiores, pero antes de que se den cuenta de que la relación entre ellos es imposible, Ángel decide abandonar Sunnydale para siempre al final de la temporada. Asimismo, una nueva cazadora aparece en Sunnydale. Su nombre es Faith Lehane y es la siguiente muchacha en seguir el linaje de las cazadoras después de la muerte de Kendra. Este personaje, que inicialmente es una aliada más, se enfrenta a conflictos internos y se deja seducir por las fuerzas del mal, hasta convertirse en el antagónico de Buffy; según los realizadores de la serie, Faith encarna todo lo que Buffy no debe, pero podría ser si se dejase llevar por el placer y las ansias de poder. El hilo de la historia se complica cuando Faith decide colaborar con el bando enemigo, liderado por el alcalde de Sunnydale, Richard Wilkins, quien en es en realidad un hechicero longevo que pretende convertirse en un demonio de altas proporciones gracias a un ritual llamado 'Ascensión'. La Ascensión del alcalde es interrumpida por Buffy con la ayuda de los alumnos del Sunnydale High School el día de su graduación, resultando así una batalla entre un improvisado ejército y el alcalde-monstruo. Al final, Buffy vence y contempla su diploma, rodeada de los cadáveres de muchos compañeros caídos en batalla.

Buffy, Willow y Oz asisten a la Universidad UC-Sunnydale. Buffy, siendo una universitaria, intentará sobrellevar una vida normal mientras sigue su deber como cazadora. Ésta temporada introduce también a La Iniciativa, una organización secreta del gobierno que tiene como objeto cazar y/o neutralizar los «hostiles» que aterrorizan Sunnydale. Buffy conoce a Riley, un muchacho que secretamente forma parte de la Iniciativa, y con quien inicia una relación sentimental. A su vez, Willow, abandonada por Oz, conoce a Tara, una chica con la que no sólo comparte aficiones místicas, sino atracción sexual. Xander se establece como obrero de la construcción. La encarnación maligna por excelencia es Adam, un androide-monstruo creado por La Iniciativa de mano de la Dra. Maggie Walsh con fines bélicos; Adam tiene partes humanas, demoníacas y cibernéticas. La Iniciativa apresa también a Spike, y le implanta un chip en el cerebro que controla su comportamiento; no puede herir seres humanos y esto lo deja indefenso. En el enfrentamiento final de esta temporada los scoobies, con ayuda de un hechizo, logran unir sus habilidades en Buffy para que ésta venza a Adam. En esta temporada también se ve por primera vez a la Cazadora Primigenia, quien anuncia a Buffy en sus sueños el advenimiento de Dawn.

El malvado de turno es Glory (Glorificus), una diosa infernal atrapada en la dimensión mortal que busca desesperadamente la llave para volver a casa,

En la sexta temporada, Buffy estrena nueva casa, el canal UPN, enfocado en una audiencia más adulta. El grupo sufre la ausencia de Buffy y decide resucitarla a través de un hechizo que sólo es posible debido al creciente poder de Willow. Buffy resucita y vuelve distinta: ahora es una mujer desorientada que parece adaptarse y oculta a sus amigos que fue arrancada de un sitio que ella misma podría denominar como 'Cielo'. Buffy, de cara a la cruda realidad, sin su madre, y una fuente segura de dinero, lucha por criar a su hermana durante el día y pelear contra los demonios durante la noche. En su afán de comfort accede a una relación de tipo sexual con Spike. Paralelamente, el poder de Willow crece y supone problemas de pareja con Tara. Además, Xander se deja ganar por las dudas y deja plantada a Anya en el altar.

En la séptima y última temporada, reaparece un ser maléfico, El Primero (the First), proveniente de la tercera temporada. Es el mal primigenio que siempre ha influenciado al mundo, el mal en su estado puro. El Primero tiene la capacidad de adoptar la apariencia de cualquier persona, siempre que esta haya muerto previamente. Como primer paso para imponer su dominio, intenta que su séquito de seguidores acaben con el Consejo de Vigilantes, que efectivamente es destruido, y las potenciales cazadoras que sustituirán en su día a la actual. Giles, superviviente de la masacre de los Vigilantes, reúne en casa de Buffy a las chicas con potencial de ser las Elegidas en caso de morir Buffy. Allí, en Sunnydale, se establece el lugar de entrenamiento de las Potenciales y la base de la resistencia. Pero, ante la sobrehumana misión que la espera, Buffy, cada vez más sola e incomprendida, confiará más en un desorientado Spike que transita entre la locura, el bien y el mal, la culpabilidad y el amor a causa de la pruebas a las que se enfrenta por recuperar su alma, tras sufrir el rechazo de Buffy en la anterior temporada, que en su amigos y las nuevas aprendices de cazadora.