La serie comienza con Jessica "Jess" Day (interpretada por Zooey Deschanel), una mujer peculiar, burbujeante de casi treinta años que da clases en una escuela primaria local de Los Ángeles. Jess comienza a buscar un nuevo lugar para vivir después de encontrar a su novio engañándola. Al ver un anuncio de un nuevo compañero de cuarto en Craigslist, se muda con tres jóvenes: Nick, Schmidt y Coach. Muy poco después de su traslado, Coach se va, y es sustituido por Winston, otro joven que había vivido en el apartamento con Nick y Schmidt.

En la segunda temporada, Jess pierde su empleo y pasa por depresión, por lo que comienza a salir con un doctor llamado Sam. Cuando termina con el comienza a tener sentimientos por Nick pero ninguno de los dos sabe definir la relación. Nick invita a salir a Jess y después de esto su relación comienza. Schmidt intenta olvidar a CeCe, después de que esta sea comprometida por sus padres con un chico indio, Shivrang. Schmidt se reencuentra con su novia de la universidad, Elizabeth y después de altibajos vuelven. En la boda de CeCe, aparece una chica llamada Elaine (Taylor Swift) y le confiesa su amor a Shivrang, por lo que CeCe y Shivrang rompen su compromiso. CeCe le confiesa su amor a Schmidt y Elizabeth está enamorada de el también, algo que lo deja confundido y sale corriendo sin responderle a ninguna de las dos. Mientras tanto Winston comienza a salir con una chica llamada Daisy.

La tercera temporada comienza justo donde se quedó la segunda; Jess y Nick comienzan una relación juntos, al pasar un par de cosas descubren que una relación como la de ellos no será nada fácil debido a que ya viven juntos. Mientras tanto, Schmidt tiene que tomar una decisión de si estar con Cece o con Elizabeth, y cuando toma una decisión todo se le voltea y comienza a salir con las dos al mismo tiempo.

La cuarta temporada comienza justo donde se quedó la segunda; Jess y Nick comienzan una relación juntos, al pasar un par de cosas descubren que una relación como la de ellos no será nada fácil debido a que ya viven juntos. Mientras tanto, Schmidt tiene que tomar una decisión de si estar con Cece o con Elizabeth, y cuando toma una decisión todo se le voltea y comienza a salir con las dos al mismo tiempo.

Jess Day es una chica que trabaja como profesora, que está más cerca de los 30 que de los 20 y que sobrevive a una ruptura con su novio al que pilla con otra en la cama. Jess decide irse de casa y se ve obligada a alquilar una habitación en un piso compartido con tres solteros que, al principio, no quieren vivir con una chica que parece algo excéntrica, bobalicona y con una cierta tendencia a la depresión. Los tres decidirán probar suerte con esta nueva compañera de piso y se darán cuenta de que Jess es una chica tremendamente positiva, honesta y un poco vulnerable.La llegada de Jess cambiará la vida de sus tres compañeros de piso: Nick es él más maduro de todos, tiene grande planes de futuro aunque los ha aparcado momentáneamente para trabajar como camarero; Schmidt es un joven profesional al que le gusta verse a sí mismo como una especie de Casanova moderno; y el tercer compañero es Winston, un atleta que ha tenido que reconducir su carrera deportiva y para el que no resulta fácil vivir en un mundo donde no todo se reduce a ganar y perder.El reparto de 'New Girl' se completa con Hannah Simone, una modelo y actriz que interpreta a la mejor amiga de la infancia de Jess, se llama Cece y es una chica con la que no tiene nada que ver pero con la que se complementa a la perfección.