Esta sexy y fascinante nuevas serie se centra en la Original familia de vampiros y el peligroso híbrido vampiro / hombre lobo, Niklaus “Klaus” Mikaelson, quien, junto a sus hermanos Elías y Rebeca, ayudaron a construir el barrio francés de Nueva Orleans, sólo para ser exiliados hace un siglo. Pero un aquelarre de brujas desesperadas por recuperar su poder atraen a los Mikaelsons de regreso a su hogar ancestral, donde el carismático y diabólico vampiro Marcel – el antiguo protegido de “Klaus” - lidera con su ejército de vampiros. Los Originales traen ataúdes llenos de venganza, el amor no correspondido y planes no tan secretos para recuperar el corazón y el alma de esta próspera ciudad, y una ardiente y larga guerra entre vampiros, brujas, lobos y humanos que pronto estallará. Los lazos de sangre son fuertes, pero la ambición de poder - y la venganza - pueden resultar aún más fuertes.

Klaus y Hayley deben mantener la farsa de la muerte de su hija mientras que, con la ayuda de Elijah, intentan retomar el control del barrio francés que les fue arrebatado por Francesca y su alianza con las brujas. Tras la muerte de Francesca, los lobos continúan bajo las órdenes de Esther, quien ha poseído el cuerpo de Cassie y traído de vuelta a Finn y Kol para ayudarla en su plan de purificar al resto de sus hijos para tener un nuevo comienzo como familia. Mientras tanto, Marcel intenta crear un nuevo ejército de vampiros para tomar la ciudad y Davina busca la manera de crear un hechizo que le permita separar a Marcel y Josh del linaje de Klaus para así poder utilizar a Mikael para asesinarlo.

Con la llegada a Nueva Orleans de Lucien Castle, el primer vampiro convertido por Klaus, los Mikaelson reciben la advertencia de una profecía sobre la destrucción de su familia uno por un amigo; uno por un enemigo, y uno por la familia y la noticia de que aquellos han quienes han engendrado se preparan para entrar en una guerra para proteger a su creador. Así mismo, Tristán de Martel llega a la ciudad junto a una sociedad secreta de vampiros antiguos conocida como los Strix para cuidar de Elijah -su creador. Pronto, Elijah y Klaus comienzan a sospechar de las verdaderas intenciones de Tristán y Lucien y deciden hacer frente a la profecía por su cuenta, ayudados por Freya y Hayley; sin embargo, la llegada de Aurora de Martel -hermana de Tristán y expareja de Klaus- para proteger a Rebekah -su creadora- complica las cosas. Una vez que Rebekah es advertida sobre la profecía, sus hermanos le piden que abandone su búsqueda para revivir a Kol y se reúna con ella para poder defenderse juntos, sin embargo, Rebakah es localizada por Aurora y maldecida con la sed de sangre. Una vez de vuelta en Nueva Orleans, Freya intenta parar la maldición pero falla y es cuando Rebekah le pide a Elijah que le clave una daga y cumpla la parte de la profecía que habla sobre la familia para que no tenga que preocuparse de ser traicionado por Klaus. Así, Lucien, Aurora y Tristán descubren su alianza para asesinar a los Originales en venganza por haberlos obligado a vivir creyendo que eran ellos por más de cien años. Mientras tanto, Marcel es reclutado por los Strix para formar parte sus filas y Jackson es asesinado por Tristan frente a Hayley. Poco después, Aurora provoca la muerte de Cami, quien muere con sangre de vampiro en sus venas. Mientras Camille se niega a beber sangre humana y completar su transición como vampiro, Elijah y Klaus logran engañar a Tristán y lo envían en un contener al fondo del mar, donde pasará la eternidad muriendo una y otra vez. Con Tristán ausente, Elijah pretende retomar el liderazgo de los Strix para mantenerlos a raya y evitar una guerra pero Aya, la mano derecha de Tristán lo reta a un duelo por el poder, al mismo tiempo que recluta a Davina para formar parte de su aquelarre a cambio de darle un hechizo que la ayudará a traer a Kol de vuelta y se descubre que existe un arma que puede asesinar a los Originales. Mientras tratan de averiguar la ubicación del arma, Camille comienza a abrazar su vampirismo, lo que preocupa a Klaus y descubre que uno de los juguetes de Hope está hecho de madera de roble blanco y lo roba. Cuando los Strix se enteran que Camille tiene el arma que acabará con los Originales, van tras ella pero es Aurora quien termina haciéndose del arma y planea asesinar a Elijah para acabar con el sufrimiento de su hermano y al fallar en su cometido se alía con Aya, quien planea romper el vínculo de los Originales con el resto de la población vampírica. Una vez que han reunido todos los ingredientes para el hechizo que romperá el vínculo, Klaus y Elijah son tomados por sorpresa y capturados. Mientras Marcel, Hayley, Stefan Salvatore y Freya trabajan juntos para detener a los Strix; Rayna Cruz, una cazavampiros quien ha viajado por todo el país en busca de Stefan llega a Nueva Orleans y es usada para asesinar a los Strix. Davina logra romper el vínculo entre Klaus y su progenie solamente; Hayley asesina a Aya y Klaus empareda a Aurora. Davina realiza con éxito el hechizo para revivir a Kol.

Después de cinco años, Hayley logra despertar a los Mikaelson de sueño inducido y regresan a Nueva Orleans para rescatar a Klaus, quien ha sido mantenido cautivo por Marcel. Marcel y los Mikaelson hacen un pacto para Los originales dejen el Barrio Francés de una vez por todas, sin embargo, Hope y un grupo de niños se vuelven el blanco de un antiguo y malvado espíritu conocido como The Hollow, que busca volver al mundo de los vivos mediante el sacrificio de niños. The Hollow ha reunido suficientes seguidores y una vez que ha sentido el poder de Hope, busca apoderarse de este. Los Mikaelson, Marcel y Vincent unen fuerzas para tratar de destruir al espíritu pero todo es en vano, ya que The Hollow logra volver a la vida y ansía el poder de Hope, por lo que la niña se convierte en su principal objetivo. Vincent descubre que The Hollow pudo ser detenida hace mil quinientos años y que antes de morir, creó la maldición de los hombres lobo y debido a esto, Hayley es la única que puede detenerla. Sin embargo, The Hollow se adelanta un paso y usa la sangre de Hayley para poder poseer a Hope y tomar su poder. Para poder salvar a Hope y aprisionar a The Hollow para siempre, Klaus, Elijah, Rebekah y Kol aceptan el plan de Vincent para dividir el poder del espíritu en cuatro y convertirse cada uno en una prisión para este, teniendo que mantenerse alejados el uno del otro, terminando así su promesa de permanecer juntos por y para siempre.

La milenaria familia Mikaelson ha pasado siglos luchando contra legiones de enemigos. Los vampiros originales se han esforzado desde el principio de los tiempos por proteger a su familia, cueste lo que cueste. La quinta y última temporada no es la excepción, ya que los Mikaelson deben confiar una vez más en la fuerza de su inquebrantable vínculo familiar, incluso después de jurar mantenerse alejados para siempre.