The Last Ship comienza cuando un virus diezma a la población del planeta, al arrasar más del 80% de la población mundial. Sin embargo, gracias a su posición en el momento en que sucede la pandemia, el buque de guerra estadounidense "USS Nathan James" liderado por el capitán Thomas "Tom" Chandler consigue evitar convertirse en víctima. Conforme pasan los días, el buque y su tripulación, que consta de más de 218 hombres y mujeres, se verán obligados a afrontar que son algunos de los supervivientes del mundo, mientras tendrán que encontrar la cura para detener el virus y así salvar al resto de la humanidad.

En la segunda temporada de la serie producida por Michael Bay, la tripulación del Nathan James llega a casa sólo para descubrir que el virus que combatían no es el único enemigo.

Después de haber encontrado un remedio contra el virus, batidas diversas milicias de mala fama y restaurado el gobierno americano, la tripulación empezará la tercera temporada con una nueva misión. Ya es hora de poner al imperio americano en la cumbre del sistema alimentario. El U.S.S. Nathan James se dirige a China para socorrer a un pueblo vejado por la dictadura local cuando algunos de los miembros de la tripulación son hechos prisioneros. Mientras que una posible mutación del virus aparece en Japón, el reloj corre en contra de los protagonistas si desean salvarlos a todos.