La primera temporada empezó emitirse en EE. UU. el 11 de octubre de 2006, y se compone de 21 episodios. El final de la tempoorada se emitió 26 de abril de 2007. Jack Donaghy, el jefe de la Televisión de la Costa Este y programa de microondas en General Electrics (GE), es transferido a trabajar desde al edificio principal de la NBC, Rockefeller Plaza, y retoca el programa de televisión de sketchs cómico The Girlie Show. Tanto el equipo como el reparto del programa está molesto por esto; especialmente la jefa de guionistas Liz Lemon y su actriz principal Jenna Maroney. Jack Donnaghy procede a irrumpir en The Girlie Show, forzando a Liz a contratar a una estrella de bajo presupuesto Tracy Jordan. Este, de nuevo, se gana la desconfianza del equipo y reparto de The Girlie Show cuando cambia el nombre a TGS with Tracy Jordan — o simplemente TGS. Mientras la temporada va progresando, los episodios hablan menos de TGS y más acerca de cómo los personajes viven su vida y sus trabajos — específicamente la protagonista, Liz Lemon, pero otros personajes también son explorados. Los episodios también se vuelven menos auto referentes y varias historias más amplias se desarrollan en la mitad de la segunda temporada. Por ejemplo, la primera historia importante se desarrolla a través de la relación de Liz con Dean Winters, el «Rey de los buscas». Otra historia incluye: a Jenna promocionando su película The Rural Juror; a Tracy huyendo de los Black Crusaders, historia que quedó «abierta», hasta la subastadora de Christie's llamada Pheobe — Emily Mortimer; y otra relación de Liz con Floyd — Jason Sudeikis.

La segunda temporada empezó a emitirse en los EE. UU. el 4 de octubre de 2007, y se compone de 15 episodios. La segunda temporada fue en principio preconcebida con 22 episodios pero fue finalmente de 15 debido a la huelga de guionistas del 2007-2008. El episodio final se emitió el 8 de mayo de 2008. Después de que Liz rompiera con Floyd en el verano, empezó a buscar formas de superarlo. Cuando Jerry Seinfeld se enfrenta a Jack por una nueva campaña de marketing que incluye imágenes de la serie de televisión Seinfeld, en todos los programas de la NBC, tiene un encuentro fortuito con Liz y le da unos consejos muy valiosos. Durante la pausa de verano de TGS, Jenna consigue algo de sobrepeso debido a que actúa en una obra de Broadway Mystyc Pizza: The Musical — basado en la película real Mystic Pizza. Tracy tiene algunos problemas maritales con su esposa Angie Jordan — Sherri Shepherd — y se separan, para luego volverse a emparejar. Durante la temporada, Jack desarrolla una relación con una congresista del Partido Demócrata de los Estados Unidos de los EE. UU., C.C. Cunnigham — interpretada por Edie Falco. Más tarde rompen. Una de las tramas que fue establecida en la primera temporada pero que se vuelve más visible en la segunda es la que ve a Jack postulando por el gobierno de GE contra su archinémesis Devon Banks — Will Arnett. La temporada termina con Liz planeando adoptar un hijo después de creer que estaba embarazada de Dennis. Kenneth viaja a Pekín para ser paje en los Juegos Olímpicos de Pekín 2008 y Tracy crea un videojuego pornográfico. Jack termina la temporada trabajando para el gobierno en Washington D.C., pero planea ser despedido proponiendo una «bomba gay».

30 Rock volvió para una tercera temporada como parte de la programación de otoño, emitiéndose justo después de The Office. La serie comenzó a sufrir una subida de audiencia después de que Tina Fey interpretara a Sarah Pallin en SNL, actuación muy aclamada. También es la temporada en la que hizo historia en los Emmy, siendo nominada para 22 premios Emmy. La temporada estuvo compuesta de 22 episodios. Oprah Winfrey apareció como invitada especial en el segundo episodio, interpretándose a ella misma, así como Jennifer Aniston interpretando a una ex compañera de habitación de Liz. Salma Hayek también aparece en múltiples episodios como la nueva novia de Jack Donaghy, Elisa. Otros invitados especiales esta temporada son John Lightow, Megan Mullally y Steve Martin. Jon Hamm interpreta al vecino de Liz en el cual tiene puesto un interés romántico en varios episodio. Alan Alda apareció en el doble episodio final de la temporada como Milton Greene, el padre biológico de Jack. El final de temporada muestra a muchos invitados del mundo de la música, incluyendo a Talib Kweli, Michael McDonald, Norah Jones, Steve Earle, Clay Aiken, the Beastie Boys, Mary J. Blige, Elvis Costello, Sheryl Crow, Rhett Miller, Cyndi Lauper, Adam Levine, Sara Bareilles, Wyclef Jean, y Rachael Yamagata, interpretando «Kidney now!», en un una campaña de donación de órganos como una parodia de «We Are the World» y «Just Stand Up!»

La cuarta temporada de 30 Rock se estrenó el 15 de octubre de 2009. Como las temporadas anteriores se compuso de 22 episodos. Una historia recurrente en la temporada es la que trata el tema de la búsqueda de Jack y Liz de un nuevo actor para el reparto de TGS, y después de esto la búsqueda del perfecto comediante para el descontento de Jenna y Tracy, que temen perder su estatus. La segunda mitad de la temporada se centra en dos historias complementarias: la imposibilidad de Jack de elegir entre dos mujeres, y la imposibilidad de Liz de encontar un novio que cumpla sus expectativas. La temporada tiene también invitados especiales como Julianne Moore, Jon Bon Jovi, Elizabeth Banks, Michael Sheen, Matt Damon, Will Ferrell, y James Franco.

El 5 de marzo de 2010, NBC anunció que 30 Rock había renovado para una quinta temporada, que esperaban emitir entre el 2010-2011. La temporada se estrenó el jueves 23 de septiembre. El 31 de julio de 2010 la NBC anuncio un episodio en directo, que sería grabado y emitido en directo, dos veces, en la noche del 14 de octubre de 2010. Las dos grabaciones se emitieron tanto en la costa este y oeste, para asegurar que las dos parts de EE. UU. contemplaran el episodio en directo. Grabado frente a una audiencia en directo, el episodio se estrenó a las 20:30 en EDT y PDT en NBC. Un éxito de audiencia, el episoio también tuvo críticas positivas. El 15 de noviembre de 2010 la NBC anunció que 30 Rock se movería en la parrilla a las 10/9c empezando el 20 de enero.61 La quinta temporada se centra en la relación de Liz con Carol Burnett — interpretado por Matt Damon —,61 Jack adentrándose en la paternidad con su novia Avery61 — Elizabeth Banks —, el intento de Tracy en obtener un EGOT — Emmy, Grammy, Oscar, Tony —, y el intento de Kenneth de volver a la NBC. Además se puede ver el regerso de Rachel Dratch en el programa en directo, otros invitados especiales incluyen Matt Damon, Elizabeth Banks, Paul Giamatti, Sherri Shepherd, Queen Latifah, Rob Reiner, John Amos, Jon Hamm, Julia Louis-Dreyfus, Bill Hader, Chris Parnell, Kelsey Grammer, Buck Henry, David Gregory, John Slattery, Daniel Sunjata, Will Forte, Kelly Coffield Park, Elaine Stritch, Alan Alda, Cheyenne Jackson, Robert De Niro, Dean Winters, Ken Howard, Vanessa Minnillo, Brian Williams, Richard Belzer, Ice-T, John Cho, Eion Bailey, y Adriane Lenox.