La serie se inicia con John Watson conociendo a Sherlock Holmes y desarrollando su amistad; además de empezar a investigar crímenes juntos. John pasa de ser un veterano de guerra traumatizado a una especie de héroe.

La peculiar pareja Holmes-Watson regresan en tres de sus aventuras más emocionantes: Escándalo en Belgravia, Los sabuesos de Baskerville y La caída de Reichenbach. Holmes se ve envuelto en los intrincados planes de la peligrosa y deseable Irene Adler. Además, la vista de ambos a los parajes naturales de Dartmoor enfrenta a los dos héroes contra lo sobrenatural. Mientras tanto, el archienemigo de Holmes, James Moriarty, que se esconde en las sombras, no ceja en su empeño de acabar con Sherlock, cueste lo que cueste.

La temporada se centra en el retorno de Sherlock y su efecto en la relación con su amigo Watson. También se presenta un nuevo personaje, Mary Morstan, y un nuevo villano, Charles Augustus Magnussen.

La cuarta temporada comienza con el detective favorito de la nación, el inestable Sherlock Holmes, de regreso una vez más en suelo británico. Mientras tanto el Doctor Watson y su esposa, Mary, se preparan para el mayor desafío de su vida: convertirse en padres por primera vez.