Le jeune Angus MacGyver est un agent spécial du gouvernement américain, au service d’une organisation secrète protégeant les intérêts du pays dont le but est de sauver des vies.. Son don unique pour la débrouille et ses méthodes peu orthodoxes sont des atouts inestimables. Sous les ordres de l’espionne Patricia Thornton, et épaulé par l’ancien membre des forces spéciales Jack Dalton et par l’analyste Nikki Carpenter, Mac se rend en Italie pour intercepter une arme biologique sur le point d’être vendue, mais la mission ne se passe pas comme prévue. Reboot de la série MacGyver des années 1980 avec Richard Dean Anderson.

Après avoir cherché son père ainsi que Murdoc, son ennemi juré, Mac retrouve son équipe pour de nouvelles missions secrètes à travers le monde. Alors que le mystère autour de la disparition de son père demeure, Mac apprend qu’une personne haut placée de la Fondation sait quelque chose et lui ment depuis le début. Pendant ce temps, Murdoc continue de semer le chaos dans la vie de Mac.

Trois mois se sont écoulés depuis que Mac a découvert l’identité de son père, et qu’il s’est construit une nouvelle vie au Nigeria. Mais lorsqu’il apprend que Jack est en danger, il réintègre la Fondation pour le sauver. Une fois encore, il devra utiliser ses dons et son intelligence pour mener à bien des missions périlleuses.

Après l'infiltration de la Fondation Phénix par Mason, ancien agent du FBI devenu terroriste, l'organisation a été démantelée. Un an et demi plus tard, les différents membres de l'équipe vivent des vies bien fades en comparaison de leur précédent métier, bien que Mac et Desi soient finalement en couple. Jusqu'à ce que Russel Taylor, le PDG de Spearhead Operations, une société militaire privée, ne prenne contact avec eux et ne reforme la Fondation pour contrer une organisation terroriste mondiale, composée entre autres d'anciens agents de Phénix, avec un seul but : anéantir le monde libre.

L'équipe doit faire face à la pandémie. Alors qu'ils retrouvent un semblant de vie normale, et pensant être débarrassés de Codex, ils vont se retrouver confrontés à un Codex 2.0.