Deux agents de milieux énormément différents joignent leurs forces pour résoudre des cas que le FBI a marqué des fichiers X, impliquant des phénomènes paranormaux ou inexpliqués. Chacun des deux sont déterminés pour découvrir les vérités cachées, l'un en recherchant des réponses de l'au-delà, l'autre pour des explications scientifiques plus terre à terre. Ensemble ils feront des découvertes que ni l'un ni l'autre ne pourraient avoir jamais imaginées.

Après la fermeture du service des affaires non classées par le FBI, Mulder et Scully sont séparés et mutés dans des services différents. Informé d’une éventuelle visite extraterrestre à Porto Rico, Mulder se rend sur place. Scully, qui est surveillée de près, décide de le suivre malgré le danger qu'elle court…

Laissé pour mort dans le désert, Mulder est recueilli par les Indiens Navajos. Scully, quant à elle, est démise de ses fonctions par ses supérieurs pour insubordination. Elle ne tarde pas à découvrir alors un minuscule objet métallique logé sous sa peau et part à la recherche des informations pour lesquelles Mulder a risqué sa vie…

Mulder retrouve Jérémiah Smith et tente de le convaincre de soigner sa mère mais ils sont pris en chasse par le tueur à gages extraterrestre, bien décidé à éliminer tous les témoins. Smith révèle alors à Mulder la nature du complot en l’emmenant dans une exploitation agricole du Canada où des enfants clonés récoltent le pollen de mystérieuses abeilles tueuses. De son côté, Scully découvre grâce à M. X un bien mystérieux programme concernant la variole…

Sur le point de mettre fin à ses jours dans son appartement, Mulder reçoit un coup de téléphone de Michael Kritschgau qui lui dit qu’ils sont sur écoute. Grâce à lui, Mulder découvre qu’il est effectivement surveillé et parvient à retrouver l’agent du gouvernement qui le surveillait depuis quatre ans et le tue d’une balle dans la tête. Mulder se rend alors chez Scully et lui explique ce qui s’est passé. Il l’informe aussi qu’il a des preuves qui pourraient impliquer quelqu’un de très haut placé au sein du FBI. Il lui montre un relevé téléphonique où sont répertoriés dix-sept coups de téléphone venant du Bureau. Les agents se rendent alors compte qu’ils n’ont été que des pions dans cette conspiration. Mulder suggère d’élaborer un mensonge en faisant croire à sa mort.

Suite à l’incendie criminel du bureau des affaires non classées survenu quelques mois auparavant, Mulder et Scully sont remplacés par les agents Jeffrey Spender et Diana Fowley. Affectés à un autre service par le conseil de discipline du FBI, Mulder et Scully ont réussi à faire rouvrir le bureau des affaires non classées après avoir rapporté devant la commission d’enquête la preuve de l’existence d’abeilles porteuses d’un virus d’origine inconnue et ont donc démontré l’intérêt du bureau des affaires non classées pour résoudre ce genre de cas. Pendant ce temps, un scientifique travaillant pour le consortium est infecté par un étrange virus et meurt de manière atroce après avoir mis au monde une entité biologique extraterrestre. Mais le nouveau directeur adjoint du FBI, Alvin Kersh, refuse de croire Mulder lorsqu’il affirme que les extraterrestres sont en train de coloniser la Terre…

En Afrique, Scully assiste au déterrement d’un vaisseau spatial et tente de localiser l’origine du mal dont souffre Mulder en étudiant les idéogrammes navajos retrouvés sur le vaisseau extraterrestre. Elle réalise alors qu’elle détient la preuve d’une ancestrale vie alien sur Terre et en déduit donc que les extraterrestres sont peut-être à l’origine de la vie humaine. Scully rejoint Mulder, interné dans un hôpital psychiatrique, afin de trouver un remède aux crises schizophréniques et aux intenses migraines dont il est victime. Mulder retrouvera t-il un jour la raison ?…

Scully et le directeur adjoint Walter Skinner recherchent Mulder, disparu à Bellefleur. Le nouveau directeur du FBI, Alvin Kersh, nomme alors comme chef de commission d’enquête l’agent John Doggett afin de retrouver Mulder et de surveiller Scully et Skinner. Gibson Praise, le chaînon manquant de l’hybridation extraterrestre, semble devenir l’objet de toutes les convoitises puisqu’il est recherché par le tueur à gages extraterrestre et par le FBI…

Mulder part subitement sans laisser d’adresse, laissant Scully seule dans sa quête de la vérité. Avec les agents John Doggett et Monica Reyes, la nouvelle équipe des affaires non classées, Scully cherche à découvrir la vérité sans tenir compte des mises en garde de sa hiérarchie.

En 2015, les X-Files n'existent plus depuis 2002, Mulder et Scully ne vivent plus ensemble. Mulder désillusionné par l'absence de preuves lui permettant de prouver l'existence d'un complot alien a perdu la flamme qui l'animait, et Scully travaille comme chirurgien dans un hôpital. Skinner, toujours directeur adjoint du F.B.I, les contacte, à la demande de Tad O'Malley qui souhaite les rencontrer. O'Malley est un journaliste conspirationniste de droite qui a une émission très suivie sur internet. O'Malley leur fait rencontrer Sveta, une jeune femme qui a de nombreuses fois été enlevée par les aliens et a même enfanté pour eux. Mulder s'anime à nouveau, retrouve la foi, ce qui fait peur à Scully.

La vérité n’a jamais été si proche. Le destin du monde pourrait bien dépendre de la capacité de Mulder et Scully à retrouver leur fils William, et ce d’autant plus qu’ils ne sont pas les seuls à être sur sa trace.