Trentacinque anni prima del presente, nell'anno 12067 dell'Era Imperiale, Gaal Dornick, una ragazza prodigio proveniente dal pianeta di Synnax, viene chiamata sul pianeta Trantor, capitale dell'impero, come apprendista di un famoso scienziato, Hari Seldon. L'uomo è l'inventore di una nuova scienza, la psicostoria, per cui grazie alla matematica e alla statistica è in grado di ricavare proiezioni su eventi storici futuri e sul comportamento di grandi fette di popolazione. Grazie a questi studi, Seldon prevede la rovina della casata imperiale che da migliaia di anni governa sulla galassia, professando ordine e pace tra i vari popoli e pianeti. A causa di queste ipotesi i due vengono arrestati e condotti a processo davanti agli imperatori; i due scampano alla morte ma vengono esiliati sul pianeta Terminus dove potranno costruire la loro Fondazione e condurre i loro studi, in modo da rallentare il declino dell'Impero.

Più di un secolo dopo gli eventi del finale della Stagione 1, la tensione sale in tutta la galassia. Mentre la dinastia regnante inizia a disfarsi, una giovane regina trama la sua vendetta. Nel frattempo, una colonia di persone con abilità speciali rappresenta una nuova minaccia. Tutto questo porta a una rotta di collisione con la guerra.

152 anni dopo gli eventi della seconda stagione, la Fondazione si è consolidata ben oltre le sue umili origini, mentre l'Impero della Dinastia Cleon è in declino. Mentre entrambe queste potenze galattiche stringono una difficile alleanza, una minaccia per l'intera galassia appare nella temibile forma di un signore della guerra noto come "Il Mulo", il cui obiettivo è governare l'universo con l'uso della forza fisica e militare, nonché del controllo mentale. Nessuno può dire chi vincerà, chi perderà, chi vivrà e chi morirà mentre Hari Seldon, Gaal Dornick, i Cleon e Demerzel giocano una partita a scacchi intergalattica potenzialmente mortale.