Martin Riggs, ex Navy SEAL piuttosto inquieto con evidenti tendenze suicide attualmente arruolato in polizia, viene trasferito dal Texas a Los Angeles. È in condizioni psicologiche pietose, ha da poco subito il trauma della morte della moglie incinta ed è decisamente instabile: per compensare la sua attitudine autodistruttiva, viene accoppiato al veterano Roger Murtaugh, un padre di famiglia reduce da un attacco cardiaco. Dopo le incomprensioni iniziali dovute all'enorme differenza di vissuto, sensibilità e approccio alla vita, tra i due scocca la scintilla e nasce un'amicizia solidissima mentre, di episodio in episodio, i due si mettono alla prova anche dal punto di vista professionale, risolvendo vari casi a cominciare da un presunto suicidio. Il metodo investigativo rimane sempre quello: aggressione frontale del problema e inevitabile soluzione ad alto tasso di adrenalina e comicità.

Nella seconda stagione, la coppia Murtaugh-Riggs è ormai totalmente collaudata e torna in azione forte dell'esperienza accumulata fin lì, rivelandosi prevedibilmente più efficace ed esilarante che mai. Se a livello narrativo la stagione scorre senza problemi dall'inizio alla fine, lo stesso non si può però dire del lato produttivo della serie: Clayne Crawford, il nuovo volto di Martin Riggs, viene infatti eliminato dai progetti futuri a causa di alcuni comportamenti inappropriati sul set, sicché il suo personaggio viene fatto morire nel finale di stagione, generando anche un cliffhanger piuttosto misterioso per quanto riguarda il prosieguo della serie.

La terza e conclusiva stagione vede l'ingresso in scena di Wesley Cole, il nuovo partner di Murtaugh, che sostituisce il defunto Riggs. Wesley è un padre single che si trasferisce a Los Angeles per stare più vicino alla sua ex moglie e, soprattutto, a sua figlia: è un ex agente della CIA reduce dell'Afghanistan che si è trovato un lavoro nel parcheggio privato della polizia di Los Angeles come bigliettaio ma, in seguito a una complicata concatenazione di eventi, si trova a dover spalleggiare un Murtaugh sull'orlo della depressione per la morte di Riggs mentre insegue un gruppo di criminali. Dato il buon esito dell'operazione, Murtaugh non solo decide di rinviare la decisione di andare in pensione ma sceglie anche di raccomandare Cole - il cui personaggio è basato su quello di Lorna Cole, vista nella versione cinematografica di Lethal Weapon - per un posto nella squadra Omicidi della polizia losangelina.