Scott McCall è un giovane ed emarginato studente della Beacon Hills High School e riserva nella squadra di lacrosse della sua scuola. La sua vita cambia drasticamente quando, una notte, viene morso da un lupo mannaro. Dopo aver scoperto di essere diventato a sua volta un licantropo, Scott è costretto a ricercare un equilibrio tra la sua nuova identità, fonte di molti pericoli, e la sua vita da adolescente. In questo viene aiutato dal suo migliore amico, Stiles, e da un misterioso licantropo, Derek. La vita da emarginato va a concludersi acquistando il ruolo di capitano della squadra di Lacrosse grazie alle sue nuove doti, tutto ciò non fa che scatenare la rabbia e la gelosia di Jackson che fino ad allora era il capitano della squadra. Quando s'innamora di Allison Argent, scopre che la famiglia della ragazza caccia i licantropi da secoli. I due si fidanzano comunque ma Scott deciderà poi di allearsi con Derek per sfuggire agli Argent, e in particolare alla zia di Allison, Kate, nonché ex fiamma di Derek. Scott e Derek hanno inoltre intenzione di scoprire chi è l’Alpha il licantropo che ha morso Scott e che ha ucciso Laura, sorella di Derek. Peter Hale, zio di quest’ultimo, rimasto in stato catatonico per anni in seguito ad un incendio nella sua abitazione, si risveglia rivelando che è lui il licantropo Alpha, cerca di radunare il suo branco formato da Scott e Derek mordendo in seguito Lydia Martin, un'amica di Allison, di cui Stiles è perdutamente innamorato dalla terza elementare, la sera del ballo d'inverno. Nel frattempo Allison scopre la vera natura di Scott, insieme alla zia si apprestano in una battuta di caccia vicino casa di Derek, lì quest'ultimo viene colpito dalle frecce scagliate da Allison, spinta dalla cattiva zia Kate, la quale a sua volta spara a Derek e minaccia di uccidere Scott. A fermarla è il padre di Allison che le fa confessare che l'incendio, in cui era morta la famiglia di Derek, era stato appiccato per mano sua: in quel momento viene rapita da Peter che la uccide davanti ad Allison. Quest'ultima viene minacciata da Peter ma per proteggerla entreranno in gioco Scott e Derek. Dopo una breve battaglia, i due licantropi beta riescono a portare fuori l’Alpha, una volta fuori dall’abitazione il corpo dello zio viene bruciato ad opera di Jackson e Stiles tramite delle bombe chimiche. Infine Peter finisce a terra e Derek lo uccide diventando lui stesso l'Alpha. La sua prima azione come tale è donare il morso a Jackson accontentando la sua richiesta.

Lydia non si trasforma in licantropo perché è immune, ma il morso di Peter Hale lascia il segno. Peter, infatti, comparendo nei sogni e nelle visioni di Lydia, riuscirà a persuaderla a resuscitare il suo corpo. Intanto durante il funerale di Kate Argent compare Gerard, nonno di Allison. Derek si crea un branco formato dai tre studenti Isaac Lahey, Erica Reyes e Boyd e si allea con Scott per sconfiggere il Kanima, una bestia dalla pelle di lucertola che continua ad uccidere persone. Con l'aiuto di Allison si scopre che il Kanima è Jackson e che la bestia cerca un padrone che gli dica le vittime da uccidere. Anche gli Argent scoprono la nuova bestia assassina e, con l'aiuto di Gerard, provano varie volte ad ucciderla. Scott riesce a scoprire chi controlla il Kanima, Matt, rimasto vittima di un annegamento nel 2006. La squadra di nuoto l'aveva lanciato nella piscina e Matt non sapeva nuotare, perciò ha fatto uccidere i membri della squadra di nuoto dal Kanima che infatti ha le stesse paure del padrone, in questo caso dell'acqua; ciò ha portato Scott sulle loro tracce. Scott e Derek vogliono occuparsi di entrambi ma Gerard persuade in privato Scott a lasciare a lui il compito di uccidere Matt e il Kanima, dicendogli che in quel momento i suoi amici avevano un grande bisogno di lui. Gerard voleva uccidere Matt per prendere il controllo del Kanima e poter così curarsi dal tumore diventando un mannaro; a sentire la conversazione, però, c'è Derek, che si stupisce del comportamento di Scott. Gerard porta Matt in un fiume e l'annega. Ad assistere di nascosto alla scena c'è Peter Hale, che rimane sbalordito quando Gerard tende la mano al Kanima, diventando il suo nuovo padrone. Derek morde Victoria Argent, che stava cercando di uccidere Scott, per via della relazione con la figlia. Non potendo accettare di vivere da licantropo, la donna chiede al marito Chris di pugnalarla. Quando la notizia giunge ad Allison lei decide, sobillata da nonno Gerard, di vendicarla uccidendo Derek: inizia catturando Boyd ed Erica per consegnarli a Gerard. Quest'ultimo comanda a Jackson il suicidio per farlo rinascere come Kanima alato e con l'aiuto di Allison riesce a catturare Derek. Con lui ci sono anche Scott, Chris e Peter. Gerard svela a tutti il suo piano: ha intenzione di trasformarsi in licantropo poiché sta per morire di cancro. Con l'aiuto di Scott, Gerard viene morso da Derek. Scott, però, aveva scambiato le pillole per il cancro di Gerard con delle pillole al sorbo degli uccellatori che rigettano il morso di licantropo. In agonia, l'anziano Gerard, ordina a Jackson di uccidere tutti i presenti, ma in quel momento arrivano Stiles e Lydia con la jeep. Quest'ultima mostra a Jackson la chiave di casa sua, portando il ragazzo a ricordare di avergliela data durante la loro prima volta. In quel momento di debolezza, Derek e Peter uccidono Jackson, facendo scomparire il suo lato Kanima, che poco dopo rinasce lupo mannaro. La stagione finisce con Derek e i membri del suo branco che scoprono che un branco di alpha è in città: questo è il vero motivo per cui Derek li ha scelti.

Prima parte: Scott e i suoi amici se la devono vedere con il gruppo di alfa arrivato in città, guidato da Deucalion. Nel frattempo a Beacon Hills arriva un omicida seriale, e Stiles scoprirà uno schema per le vittime: l'omicida uccide 3 vittime per ogni categoria: vergini, guardiani, guaritori e guerrieri. Durante lo scontro con il branco di Alfa Scott scopre di essere un "vero Alpha" cioè un beta che grazie alle sue doti di leader e al suo coraggio diventerà alfa senza bisogno di ucciderne un altro. Alla fine si scoprirà che l'omicida seriale non è altri che la nuova professoressa di lettere, Jennifer Blake, che in realtà è un Darach, ovvero un druido, come Deaton, ma solamente malvagio. Jennifer è sul punto di uccidere le ultime vittime dell'ultima categoria, ossia i guardiani, e le vittime in questo caso sono la mamma di Scott, il papà di Stiles ed il padre di Allison. Per impedire la morte dei loro genitori, Scott, Stiles ed Allison attraverso un rituale, si sacrificheranno al posto dei genitori, risvegliando il potere del Nemeton, un luogo che secondo le parole di Deaton è rimasto senza potere per tanto tempo e attirerà strane cose a Beacon Hilss. Per salvare i genitori Scott decide di allearsi con Deucalion per sconfiggere Jennifer ma lei riesce a convincere Derek di combattere insieme a lei per la stessa causa. Dopo un duro scontro Scott riesce a spezzare una barriera di sorbo del Darach diventando un vero Alpha e Deucalion dà il colpo di grazia alla donna fermando così le correnti. L'episodio si conclude con Peter che uccide definitivamente Jennifer, la quale era riuscita a trascinarsi fino al Nemeton, e afferma di essere sempre l'Alpha. Seconda parte: La seconda parte della terza stagione vede l'introduzione della mitologia giapponese. L'apertura fatta da Scott, Stiles e Allison al termine della prima parte di stagione per salvare i genitori dal Darach. Aiden e Ethan diventano Omega e cercano in tutti i modi di entrare nel branco di Scott. Nella scuola di Beacon Hills arriva una nuova ragazza, Kira, per cui Scott avrà un cotta, che poi si rivelerà una kitsune. Malia comicia ad andare a scuola e Scott e Stiles le danno una mano nel imparare a gestire la trasformazione e la rabbia. Scott, Allison e Stiles continuano ad avere incubi, dopo essere rimasti traumatizzati dalla "morte e poi risurrezzione"; Allison vede la zia Kate tormentarla ovunque, Scott non riesce piu a controllare la sua trasformazione, la sua ombra e il suo riflesso sono quelli del licantropo che è, mentre Stiles continua a sognare un nogitsune che gli pone sempre lo stesso indovinello "-Tutti ce l’hanno ma nessuno può perderla " cosi lui impazzisce e viene posseduto da un demone, lo stesso nogitsune, anche chiamato il kitsune del vuoto,che ordina la morte di Kira. Dopo si crede che Stiles abbia la stessa malattia della madre (Demenza Fronto temporale che distrugge le cellule del cervello) ma poi in realtà si rivela solo posseduto. Stiles si divide dalla parte posseduta, che continua comunque ad indossare il suo volto. Il nogitsune prende il controllo degli Oni grazie all'ultima coda rubata a Noshiko, la madre di Kira. Due oni uccidono Allison e Aiden. Lydia ne prevede la morte grazie ai suoi poteri da Banshee. Isaac e il signor Argent ancora devastati dalla morte di Allison scoprono grazie alla ragazza che per gli Oni l'argento e come veleno. Alla fine il nogitsune viene morso da Scott e poi trafitto dalla katana di Kira venendo successivamente intrappolato da Isaac nel cofanetto di legno col triskelion. Alla fine della terza stagione Derek viene rapito dalla rediviva Kate.

La quarta stagione inizia due mesi dopo la fine della terza stagione e il branco va in Messico per salvare Derek, che a quanto pare è stato portato lì da Kate. Scott, torturato dai Calavera, viene a sapere che Kate, in seguito al graffio di Peter, è sopravvissuta e si è trasformata in un giaguaro mannaro. Derek viene ritrovato, ma per colpa di un incantesimo lanciato da Kate nella chiesa La Iglesia, egli è tornato ragazzo e ha perso tutti i poteri. Scott trasforma un giovane ragazzo del liceo, Liam Dunbar, in un Beta del suo branco e lo aiuta ad affrontare i suoi poteri. Nel frattempo un nuovo pericolo incombe su Beacon Hills: una lista nera di creature sovrannaturali con le rispettive taglie in milioni di dollari. Qualsiasi persona può uccidere una delle creature e ricevere il pagamento, sovvenzionato da un certo Benefattore, il quale utilizza i 117 milioni rubati a Peter dalla cripta degli Hale. Lydia riesce a sbloccare la lista e a riconoscere molti esseri soprannaturali, tra i quali vi è il vicesceriffo Jordan Parrish. Ad aggravare il tutto, le famiglie dei ragazzi hanno molti problemi economici e Scott viene tentato dal non restituire i soldi a Peter e darli a Melissa e allo sceriffo Stilinski. Scott e gli altri riescono a liberarsi di alcuni killer professionisti, ma il numero degli aspiranti milionari cresce continuamente. Alla fine si scopre che il Benefattore non è altri che Meredith, che ha usato il sorvegliante Brunski della Eichen House per rubare i soldi, diffondere la lista nera con le taglie e inscenare il suo suicidio. La ragazza è stata motivata a creare la lista dopo aver ascoltato i pensieri di un sociopatico Peter durante il coma in seguito all'incendio di casa Hale e all'urlo di Lydia nel tunnel a Oak Creek in seguito alla morte di Allison. Malia scopre, nel frattempo, che Peter è suo padre. Derek, tornato adulto, sebbene sia assistito dalla cacciatrice Braeden, non riesce a recuperare i poteri. Kira e Scott cercano di avere un primo appuntamento, ma vengono rapiti da Kate e dai suoi Berserkir e portati in Messico, alla Iglesia. Scott viene dunque trasformato in un Berserkir, una creatura disposta ad uccidere anche gli amici più stretti. Il branco si mette in viaggio per trovare e salvare Scott e Kira, ma Lydia rimane bloccata a Beacon Hills da un Berserkir di Kate. Insieme a Stiles, Liam e Malia, raggiungono il Messico anche Derek, Braeden e Peter, il quale ha fatto un patto con Kate per uccidere Scott. Quest'ultimo attacca e ferisce i suoi amici, ma grazie alla forza di volontà da vero Alpha, riesce a liberarsi della maschera da Berserkir. Derek viene ferito nella sparatoria alla quale partecipano anche i Calavera e Chris, i quali cercano di uccidere Kate senza riuscire nell'impresa. Brawden lascia ogni speranza quando vede Derek esalare l'ultimo respiro, il licantropo, però, non è morto, ma si è trasformato completamente in lupo come era in grado di fare sua madre Talia. Scott, intanto, affronta e sconfigge Peter, il quale viene rinchiuso insieme al dottor Valack in una cella della Eichen House.