Dr. Gregory House mist elke vorm van empathie in de omgang met patiënten en zou zelfs helemaal niet met hen praten als hij daarmee weg zou kunnen komen. Hij kampt met voortdurende fysieke pijn en gebruikt een wandelstok die zijn bijtende, nietsontziend eerlijke houding lijkt te onderstrepen. Hoewel zijn gedrag soms aan het antisociale grenst, is House een eigenzinnige arts die veel respect geniet dankzij zijn onconventionele denkwijze en feilloze intuïtie. Hij buigt zich over onverklaarbare medische gevallen waar andere artsen geen raad mee weten, en heeft een eliteteam van jonge medische experts samengesteld om hem te helpen deze diagnostische raadsels op te lossen.

House doet er alles aan om een ​​zaak op te lossen voordat het te laat is, van het sturen van een teamlid om bij een patiënt thuis in te breken op zoek naar aanwijzingen, tot het toepassen van een controversiële behandeling op basis van 'vallen en opstaan' om te zien hoe de patiënt reageert. Zijn methoden mogen dan twijfelachtig zijn, de resultaten zijn dat niet. Hij redt levens die niemand anders kan redden. Dr. Lisa Cuddy hoofd van de medische staf, ziekenhuisdirecteur en ethisch geweten van het ziekenhuis staat House voortdurend in de weg, ze ligt voortdurend met hem overhoop vanwege zijn extreme behandelingen en onconventionele gedrag. House' voormalige geliefde Stacy Warner is onlangs aangesteld als hoofd juridische zaken van het ziekenhuis, en haar aanwezigheid heeft gevoelens bij hem aangewakkerd waarvan hij dacht dat ze veilig begraven lagen.

In de seizoensfinale van het tweede seizoen liep House meerdere schotwonden op, toegebracht door de echtgenoot van een voormalige patiënte die zocht naar vergelding voor de manier waarop House de zaak van zijn vrouw had behandeld. Tot grote verrassing van zijn collega's houdt House aan deze beproeving een enigszins nieuwe kijk op de behandeling van patiënten over maar zal dit invloed hebben op zijn medische beslissingen? En zal deze verandering blijvend zijn?

In de seizoensfinale van seizoen 3 werd de in zijn gewoontes vastgeroeste House geconfronteerd met een reeks ingrijpende veranderingen binnen zijn team maar wat de gevolgen van deze 'grote schoonmaak' zullen zijn, of welke veranderingen dit op professioneel of persoonlijk vlak voor House met zich mee zal brengen, valt nog te bezien...

In de seizoensfinale van seizoen 4, nadat House door een zwaar busongeluk zijn herinnering aan het voorval is kwijtgeraakt, reconstrueren hij en zijn team de gebeurtenissen. Ze ontdekken dat Wilsons vriendin Amber bij hem in de bus zat en dodelijk gewond is geraakt. Wilson wordt geconfronteerd met de schokkende realiteit dat House een rol speelde bij Ambers dood.

Aan het einde van het vorige seizoen moest House erkennen dat hij de greep op de werkelijkheid was kwijtgeraakt en zijn werk als arts niet langer kon uitoefenen. Omdat hij geen andere uitweg meer zag, liet hij zich opnemen in een psychiatrische instelling. Seizoen 6 volgt House op zijn lange en moeizame weg naar herstel, kan hij een zekere mate van geestelijke gezondheid en normaliteit hervinden? Kan hij wegblijven van de werkplek die hem wellicht tot zijn mentale instabiliteit heeft gedreven, maar die tegelijkertijd de enige stabiele basis in zijn leven vormt? Kan Princeton-Plainsboro de vermaarde afdeling Diagnostiek zonder hem voortzetten? En hoe zal de relatie tussen Cuddy en House veranderen nu hun vermeende affaire aan het licht is gekomen?

In de seizoensfinale van seizoen 6 raakte House, aangeslagen door het verlies van een patiënt die hij op de plek van een ongeval had behandeld en geconfronteerd met het onverwachte nieuws dat Cuddy verloofd was in een diepe put. Hij overwoog zijn psychische en emotionele pijn te bestrijden met Vicodin, wat de vicieuze cirkel van zijn afhankelijkheid en verslaving opnieuw in gang had kunnen zetten. Maar tot ieders verrassing onthulde Cuddy dat ze haar verloving had verbroken, ze bekende aan House dat ze van hem hield, ook al had ze liever gewild dat dat niet zo was. Daarnaast vroeg Thirteen verlof aan, wat vragen opriep over haar gezondheidstoestand. Bij de start van seizoen 7 proberen House en Cuddy een echte relatie te laten slagen, terwijl ze zich afvragen of hun nieuwe relatie invloed zal hebben op hun vermogen om diagnoses te stellen.

Vorig seizoen besloten House en Cuddy eindelijk hun relatie naar een hoger niveau te tillen, maar ze hadden moeite om een ​​balans te vinden tussen hun werk en privéleven, uiteindelijk nam Cuddy het emotionele besluit om een ​​punt achter de relatie te zetten. Terwijl beiden de nasleep van de breuk verwerkten, trouwde House met een immigrant die een green card nodig had. In de mijlpaal van de 150e aflevering kwam Thirteen vrij uit de gevangenis, nadat ze euthanasie had gepleegd op haar broer, hij leed aan het eindstadium van de ziekte van Huntington, dezelfde aandoening waaraan zij zelf ook lijdt. Aan het einde van het seizoen, wanneer House er niet in slaagt zijn relatie met Cuddy te herstellen, ziet hij zich genoodzaakt drastische en mogelijk onomkeerbare maatregelen te nemen die de koers van hun relatie voorgoed zouden kunnen veranderen.