De bemanning van een marine-torpedojager wordt gedwongen de realiteit van een nieuw bestaan onder ogen te zien wanneer een pandemie het grootste deel van de wereldbevolking doodt.

Seizoen twee begint met een remedie voor het rode virus en het doel om de mensheid te redden. Marinekapitein Tom Chandler en zijn bemanning keren terug naar de Verenigde Staten, onzeker over wat ze zullen aantreffen. Terwijl de bemanning op zoek is naar overlevenden en hun families, ontmoeten ze een nieuwe, opkomende vijand die strijdt om controle en de massaproductie van de remedie kan belemmeren.

De bemanning van de Nathan James verschuift hun aandacht naar Azië nadat president Michener geruchten heeft gehoord dat de Chinese leider de "Scott-remedie" heeft opgepot in plaats van deze te verspreiden onder de mensen in de regio. Michener stuurt Chandler naar een wereldwijde top om deze beschuldiging te onderzoeken, evenals geruchten over een mogelijke mutatie van het oorspronkelijke virus dat een nieuwe uitbraak in Japan heeft veroorzaakt.

Na de huiveringwekkende gebeurtenissen aan het einde van vorig seizoen, heeft Tom Chandler zijn heldhaftige titels en verantwoordelijkheden opgegeven en troost - en anonimiteit - gezocht met zijn familie in een klein vissersdorpje in Griekenland. Ondertussen hebben kapitein Slattery en de bemanning van Nathan James ontdekt dat het virus "koninkrijken heeft gesprongen" en nu de voedselgewassen van de wereld infecteert, waardoor de mensheid op de rand van wereldwijde hongersnood staat. Terwijl het schip de Middellandse Zee doorkruist op zoek naar een oplossing die de wereldvoedselvoorziening kan redden, ontmoet Chandler zijn eigen vijanden in Griekenland. Zijn 'heldenreis' wordt een moderne hervertelling van Homerus' Odyssee.

In seizoen vijf is de wereld eindelijk aan het herstellen van het dodelijke virus dat de bevolking heeft gedecimeerd, maar de wereldwijde politieke onrust blijft bestaan. Tom Chandler is met pensioen en zijn voormalige bemanning is verspreid. Sasha Cooper, luitenant Danny Green, SBS WO-N Wolf Taylor en sergeant Azima Kandie zijn op een geheime missie in Panama. Als ze ten onrechte de schuld krijgen van een aanslag op de Panamese president, zijn de gevolgen voor de Verenigde Staten verschrikkelijk. De Nathan James moet vechten om een invasie door Latijns-Amerika en de volgende wereldoorlog te voorkomen.