Hoofdrolspeelster Carmen van Walraven (Monic Hendrickx) ontdekt dat haar man Frans (Thomas Acda) een veel belangrijker rol in de onderwereld speelt dan ze dacht. Ze dwingt hem dan ook ermee te stoppen. Net wanneer alles weer goed lijkt te gaan, wordt haar man voor de ogen van hun jongste zoon Boris (Stijn Taverne) geliquideerd. Carmen krijgt last van schuldeisers en bedreigingen. Ook justitie zit achter haar aan omdat die wil dat zij gaat getuigen tegen de compagnons van haar man. Carmen wil niet als beschermd getuige door het leven gaan en kiest voor een moeilijk alternatief: ze werkt zich naar de top van de georganiseerde misdaad, waar niemand nog aan haar of haar gezin durft te komen. In het vervolg daarop weet ze al snel niet meer wie ze moet vertrouwen, en worden de grenzen tussen goed en kwaad steeds onduidelijker.

Nadat Carmen aan het eind van de eerste serie met haar kinderen op de vlucht is geslagen, gaat iedereen ervan uit dat ze ergens ver weg een nieuw leven probeert op te bouwen. Een leven in Australië, ver weg van haar familie en vrienden, is echter niet het soort toekomst dat ze voor haar kinderen gedroomd had. Daarom keert ze met haar kinderen terug naar Nederland. Ze is dus dichter in de buurt dan menigeen veronderstelt.

In de onderwereld heeft Carmen sinds het einde van vorig seizoen de teugels strak in handen. Samen met Reina (Eva van de Wijdeven) en Berry (Loek Peters) leidt ze de drugslijnen en handel met Rosales (Gabriël Aguilera) soepel. Ze heeft haar opvolger gevonden en hoopt hierdoor veilig met pensioen te kunnen gaan. Ook als moeder heeft ze de gezinssituatie in rustig water kunnen leiden. Tot opeens alles mis begint te gaan en het gevaar van alle kanten oprukt. Hierdoor is haar leven en dat van haar dierbaren niet meer veilig.

Het derde seizoen van Penoza kreeg een schokkende finale toen Carmen van Walraven werd neergeschoten. Aan het begin van deze vierde reeks zien we dat Carmen de aanslag ternauwernood heeft overleefd. Ze is ontwaakt na lang in coma te hebben gelegen en begint langzaam weer een beetje op te knappen. Daarbij heeft ze wel regelmatig last van black-outs. Intussen probeert zoon Boris erachter te komen wie er op zijn moeder heeft geschoten. Zodra Carmen voldoende is hersteld, wordt ze overgebracht naar de gevangenis om daar achter de tralies haar proces af te wachten. Ze beseft dat de kans klein is dat ze ooit weer op vrije voeten komt. Maar op een dag komt officier Justine de Heer op bezoek met een verrassend aanbod: Carmen kan haar vrijheid herwinnen door te infiltreren in het levensgevaarlijke Mexicaanse kartel….

Na de heftige gebeurtenissen in seizoen 4 van Penoza lijkt de rust weergekeerd aan het begin van dit vijfde en allerlaatste seizoen. Maffiabaas Carmen van Walraven heeft nauwelijks zorgen over De Winkel en haar gezin. Ze loopt er zelfs al over te denken met pensioen te gaan. Maar voordat het zover is, wil ze nog een grote slag slaan, zodat ze met een gerust hart kan gaan rentenieren. Haar plannen worden echter ruw verstoord als zich plotseling een nieuwe lichting keiharde criminelen aandient. Temeer omdat het ernaar uitziet dat er iemand is die vastbesloten is de ‘Penoza’ van haar troon te stoten.