Squadra Antimafia vertelt het verhaal van de belangrijke leden van de Italiaanse Maffia, die in de jaren tachtig door de mazen van de wet zijn geglipt. Een vrouwelijke hoofdinspecteur van politie en haar team gaan op zoek naar deze ontsnapte criminelen, die nog steeds aan de top van verschillende maffiafamilies staan. Zo wil ze de rust in Italië laten terugkeren. Dit is lastiger dan het lijkt, want deze criminelen laten zich niet zonder slag of stoot te pakken nemen.

De Anti-Mafia Squad is terug! Het team onder leiding van Claudia Mares maakt opnieuw jacht op de maffiabazen van Italië. Het team heeft zijn pijlen gericht op de maffiaclan van Nardo Abate die vastbesloten is de macht in Palermo te heroveren. Nardo krijgt daarbij hulp van zijn zus Rosy die zich ontpopt als een koelbloedige en wrede maffiavrouw. In hun strijd tegen de Abate-familie komt het team van Claudia echter tegenover een nog gevaarlijkere vijand te staan: de ongrijpbare en mysterieuze maffiabaas Gaetano Lipardi die al jaren niet meer in levende lijve is gezien. Is hij degene die achter de schermen aan de touwtjes trekt? In deze bloedige strijd tegen de maffia zet Claudia meerdere malen haar carrière én haar leven op spel.

Acht maanden na de vlucht van maffia-bazin Rosy Abate is Claudia Mares nog steeds geschorst. Ze wordt verantwoordelijk gehouden voor de rampzalig verlopen arrestatie waarbij een undercover-agent werd gedood. Wanneer een lijk wordt gevonden in het water, komt het onderzoek naar Rosy Abate in een stroomversnelling en wordt Claudia opnieuw op de zaak gezet. De Amerikaanse autoriteiten vinden sterke aanwijzingen dat Rosy zich schuilhoudt in Colombia, in de villa van drugskoning Vincent Truebla. De jacht op Rosy Abate is weer geopend, maar Claudia Mares heeft niet meer de leiding over het onderzoek. Haar nieuwe baas, Domenico Calcaterra, kan zich namelijk niet vinden in haar onorthodoxe methodes.

Nadat maffia-bazin Rosy Abate eindelijk achter de tralies is beland, is het leven van Claudia Mares ingrijpend veranderd. Ze is vijf maanden zwanger en zal het team binnenkort tijdelijk moeten verlaten. Hoewel Rosy tot levenslang veroordeeld, weigert ze mee te werken met de autoriteiten. Ook al zit Rosy in een cel, het weerhoudt haar er niet van om plannen te smeden. Maar Rosy’s gevangenschap brengt ook chaos en onduidelijkheid en ze heeft genoeg concurrenten die daarvan misbruik maken. In de onderwereld brandt een hevige machtsstrijd los met schokkende gevolgen...