В центре событий квартет современных домохозяек, которые живут в тихом пригороде на Вистерии Лейн и отчаянно ищут личного счастья. Сьюзан Мейер, которая никак не может пережить измену мужа и развод, вскоре влюбляется в нового жителя улицы, сантехника Майка Дельфино, который скрывает какую-то тайну. Линетт Скаво пришлось забыть о своей успешной работе и растить четырёх непослушных детей. Семья Бри Ван де Камп находится на грани распада: муж хочет развода, а неуправляемые дети объявляют ей войну. Ну а бывшая модель Габриэль Солис соблазняет несовершеннолетнего садовника Джона и боится, что об измене узнает её муж со взрывным характером — бизнесмен Карлос. Однако всех четверых интересует одно: почему их подруга Мэри-Элис Янг застрелилась и о чём именно говорилось в письме шантажиста, которое женщина получила в день своей смерти?

Жизнь не стоит на месте — кто-кто, а жители Вистерии Лейн знают об этом. Бри пытается наладить отношения со свекровью после похорон мужа и свою личную жизнь, осознав, что не может справиться с собственным сыном. Сьюзан оказывается перед выбором: Майк или Джули, а затем начинает встречаться с доктором Роном, который гораздо младше неё. А тут ещё и мамочка Софи приехала погостить. Линетт вновь завоёвывает карьерные высоты, а Габи пытается вызволить из тюрьмы Карлоса и помешать монахине соблазнить мужа. Иди Бритт строит коварные планы мести, а новые жители улицы — Бетти Эпплвайт и её сын Мэттью — явно что-то скрывают: таинственный шум из подвала их дома заставляет усомниться в правдивости их слов.

Очередной год принёс перемены в Фэйрвью. Орсон Ходж по непонятным причинам намеренно сбивает Майка на машине, и возлюбленный Сьюзан впадает в кому. Каждый день посещая госпиталь, Сьюзан знакомится с Йеном, чья жена находится также в коматозном состоянии. К Иди приезжает племянник Остин, у которого начинается роман с Даниэль и Джули. Орсон знакомится с Бри и после полугода встреч делает ей предложение, хотя неясно, при каких обстоятельствах исчезла жена Орсона Альма. После измены Карлоса с их домработницей, которая вынашивает будущего ребёнка Солисов, Габи выгоняет мужа из дома и вынуждена ухаживать за беременной Шао-Мэй. А Линетт пытается наладить отношения с Кайлой — внебрачной дочерью Тома, которая после смерти матери живёт с семейством Скаво.

Таинственным образом покинувшая Вистерия Лейн Кэтрин Мейфэйр возвращается со своей дочерью Дилан и мужем Адамом в Фэйрвью спустя много лет. Однако Джули, дружившая с девочкой, говорит Сьюзан, что Дилан не та, за кого себя выдаёт. Между тем Сьюзан узнаёт, что беременна, а Майк начинает злоупотреблять обезболивающим; Бри скрывает позорную страницу своей семьи, пряча Даниэль в монастыре (пока та вынашивает ребёнка от Остина) и, нося накладной живот, притворяется беременной; Линетт не хочет, чтобы её подруги знали, что она больна раком, и всячески пытается это скрыть. Ну а Габи крутит роман с Карлосом за спиной у своего мужа-мэра Виктора, не догадываясь, какой опасный он человек. Линетт узнаёт, что выздоровела. В городке Фэйрвью проносится ураган, в котором кто-то в Вистерии Лейн теряет мужа, а кто-то — близкого человека. Орсона начинает мучить совесть, и он, не осознавая этого, проговаривается Джули о том, что сбил Майка.

После событий предыдущего сезона прошло 5 лет. Хотя Сьюзан и Майк развелись после ужасной катастрофы, они пытаются воспитывать сына Эм-Джея. У Сьюзан завязался роман с бригадиром Джексоном, а Майк встречается с Кэтрин. Габи несёт на себе хозяйство и воспитывает двух дочерей, пока ослепший после урагана Карлос зарабатывает на жизнь массажем. Отсидев в тюрьме, Орсон возвращается к прославившейся Бри, написавшей кулинарную книгу и открывшей свой центр по проведению официальных мероприятий и банкетов. Линетт и Том практически не справляются с подросшими сыновьями, а вскоре узнают, что у одного из мальчиков роман со взрослой женщиной. Ну а Иди возвращается на Вистерию Лейн с новым мужем — Дэйвом Уильямсом, мечтающим отомстить одному из жителей знаменитого пригорода...

Жизнь продолжает преподносить сюрпризы: Линетт узнаёт, что вновь ждёт ребёнка, при этом скрывая этот факт от Карлоса, на которого работает, и получает повышение. Майк женится на Сьюзан, однако это вконец ломает Кэтрин, которая всячески пытается навредить Сьюзан. Бри хочет развода от Орсона и, сама не понимая как, ввязывается в роман c Карлом (бывшим мужем Сьюзен). Габи решает подписать документ об опеке над Анной. Неизвестный нападает на Джули, а некоторое время спустя происходит убийство, совершённое аналогичным путём. Карла, Орсона и Бри сбивает самолёт, и после смерти Карла Бри чувствует себя виноватой и берёт к себе Орсона, который после крушения самолёта оказался прикованным к инвалидному креслу. Чувствуя себя обузой, Орсон решает избавиться от опеки Бри, отомстив ей таким образом за измену. Когда приходит терапевт, он специально падает из кресла и говорит, что Бри за ним не ухаживает и даже не кормит его. Бри решает поставить Орсона на место, но на вечеринке, посвящённой золотой свадьбе двух людей, она спасает его от самоубийства в бассейне. Между ними вновь вспыхивает страсть... После смерти Карла Сьюзан получает в наследство часть процветающего стриптиз-бара. Продавая свою долю, случайно знакомится с красивой молодой танцовщицей Робин, убеждает её начать новую жизнь и даже предлагает какое-то время пожить в её доме... После свадьбы Майка и Сьюзан Кэтрин начинает жить в своём выдуманном мире и попадает в психиатрическую больницу, однако подруги прощают её и просят вновь вернуться в Фэйрвью, обещая поддержку. Потом к ней попросится жить Робин, и у Кэтрин возникнут подозрения о том, что она может быть лесбиянкой, потому что чувствует что-то к Робин... Габи отправляет племянницу Анну в Нью-Йорк работать в модельном агентстве, следом за ней едет Дэни Болен, её парень. Этот незапланированный отъезд подростка вынуждает Габи и мать Дэни Энджи отправиться за ними, что позволяет давнему врагу Энджи выйти на её след... Бри нанимает нового сотрудника, который очень заинтересован в её бизнесе. После приезда к нему домой она узнает, что он — сын её покойного мужа...

Пол Янг после 10 лет заключения вновь возвращается на Вистерию Лейн, так как Фелиция Тиллман поймана и должна отсидеть 2 года за фальсификацию своей смерти. Поначалу Пола принимают прохладно, однако своим новым старым соседям он рассказывает причину досрочного освобождения и представляет всем свою новую жену — Бет. К Линетт неожиданно наведывается её подруга детства и богачка Рене Перри. Мало того что Рене без конца подшучивает над Линетт, так она ещё и останавливается в доме Скаво. Уступая давлению Линетт, Том Скаво соглашается на новую высокооплачиваемую работу, образ его жизни кардинальным образом меняется, и они с Линетт отдаляются, ссорятся и решают развестись. Бри узнаёт, что ушедший от неё Орсон крутит роман со своим физиотерапевтом, после чего решает выместить своё зло на обоях, в результате чего ей приходится делать ремонт и поэтому она нанимает Кита — сексуального подрядчика, к которому у Бри появляются чувства. Чтобы оплатить возникшие задолженности, Сьюзан принимает предложение домоправительницы, владеющей интернет-сайтом для богатых и озабоченных, и в тайне от мужа перед веб-камерой устраивает генеральные уборки квартиры в откровенной одежде. Однако случайным образом о её работе узнает Пол Янг и начинает шантажировать. Сьюзан приходится прекратить работу, а также возместить сумму, равную всему, что ей удалось заработать, хозяйке бизнеса за то, что она снимает билборды с её изображением. Габриэль узнаёт от Бри, что Эндрю сбил мать Карлоса, а сам Карлос от работника роддома узнаёт, что Хуанита, которую они растили, перепутана подвыпившей медсестрой с их настоящей дочерью. Оба супруга скрывают эти сведения друг от друга, а Пол Янг уже готов воплотить в жизнь свой дьявольский план...

После того, как Карлос, защищая Габи, случайно убивает Алехандро, а Бри, Линетт и Сьюзан становятся свидетелями преступления, они решают избавиться от тела и закапывают его в лесу. Теперь они впятером должны хранить страшную тайну, что сильно сказывается на их отношениях. Сьюзан и Карлос тяжело переживают произошедшее, в результате чего сближаются. Майк не понимает, что происходит с его женой, и их отношения портятся. В это время к Бри начинают приходить письма с угрозами — кто-то в курсе их тайны. Габи уговаривает её расстаться с парнем-полицейским Чаком, но всё становится только хуже, когда Чак решает отомстить Бри и выяснить, что именно она скрывает. Карлос становится зависимым от алкоголя и попадает в лечебницу. Сьюзан решает направить свою энергию в творческое русло и попадает на курсы живописи у известного художника, с которым не может найти общий язык. Стараясь доказать, что она не поверхностная, Сьюзан рисует картину, обличающую тайну смерти Алехандро. Линетт старается свыкнуться с тем, что Том живёт с другой женщиной и собирается подписать бумаги на развод. Рене, напротив, собирается замуж за нового соседа Бена Фолкнера. После того, как Бри получает очередное письмо с угрозой, подруги отворачиваются от неё, она срывается и начинает пить, к тому же её посещают мысли о самоубийстве. Неудивительно, ведь содержание первого письма такое же, как у рокового письма Мэри-Элис, подтолкнувшего её на самоубийство. Но кто же автор писем?