Это история о двух братьях. Старший — Линкольн Барроуз, парень неблагополучный, находится под стражей в тюрьме строгого режима «Фокс Ривер» в ожидании смертной казни за убийство брата вице-президента, которое он не совершал. Его брат Майкл Скофилд решает спасти своего брата и устроить побег из тюрьмы. Для реализации плана Майкл устраивает фальшивое ограбление банка, отказывается от услуг адвоката и сам садится в ту же тюрьму, где ждет казни его брат. В своё время он работал в фирме, которая занималась реконструкцией объекта «Фокс Ривер» и знает немало интересных особенностей всех помещений. Вся необходимая информация всегда находится при Майкле, поскольку перед отправкой на тюремные нары он сделал себе впечатляющую татуировку на теле. В то время, как Майкл работает над выполнением плана в тюрьме, знакомясь с местными авторитетами и готовя побег века, подруга детства братьев — адвокат Вероника Донован занимается собственным расследованием убийства брата вице-президента. Она пытается выяснить, кто же подставил Линкольна и кто стоит за чередой убийств, связанных с этим делом.

После побега из тюрьмы «Фокс Ривер» восемь беглецов разделяются для реализации своих планов. Брэда Беллика увольняют из тюрьмы, где он работал главным надзирателем, после чего он решает подключиться к розыскам беглецов за обещанное за их поимку вознаграждение. Федеральный агент Александр Махоун возглавляет группу поимки беглецов, но впоследствии выясняется, что его завербовала «компания» для уничтожения всех сбежавших из тюрьмы. Агент секретной службы Пол Келлерман работавший на «компанию» отстранён от дел, и решает в отместку присоединиться к сбежавшим братьям.

Сюжет продолжает финал второго сезона в Панаме. Хотя Линкольна оправдали, Майкл был заключён в федеральную тюрьму «Сона» лицом к лицу с убийцами. Махоуна, Багвелла и Беллика также заключили в Сону за различные преступления. «Компания» взяла в заложники Сару и Линкольна-младшего и отпустит их, если Линкольн и Майкл помогут бежать заключённому. Люди, которые захватили в плен подругу Скофилда Сару Танкреди, подстраивают её убийство и угрожают убить сына Линкольна Эл-Джея. Братьям необходимо выполнить условия правительственных вымогателей и вывести из «Соны» загадочную личность — Джеймса Уистлера.

После смелого побега из адской панамской тюрьмы Сона братья Майкл Скофилд и Линкольн Берроуз полны решимости добиваться справедливости в борьбе против Компании — скрытой группы, ответственной за разрушение их жизни и убийство женщины, которую любил Майкл, — доктора Сары Танкреди. Стремление Майкла к мести приводит его в Лос-Анджелес, где его мир переворачивается с ног на голову, когда ему сообщают, что Сара всё ещё жива. Понимая, что они действительно будут свободны, Майкл и Линкольн обещают найти Сару и уничтожить Компанию. С помощью агента внутренней безопасности Дона Селфа они собирают группу союзников и знакомых лиц для выполнения своей задачи: Махоуни, Сукре, Беллик и компьютерный эксперт Роланд Гленн. К сожалению для братьев, они также должны уклониться от убийцы Компании Уайетта и найти Ти-Бэга. Майкл и Линкольн вскоре обнаруживают, что единственное, что сложнее, чем вырваться, это взломать.

Семь лет спустя, благодаря информации, которую рассказал T-Bag, Линкольн и Сара обнаружили, что Майкл все еще жив в тюрьме Йемена, поэтому они разрабатывают план его побега.