Сериал рассказывает о четырёх подругах, проживающих в Нью-Йорке. Кэрри Брэдшоу — жительница современного Нью-Йорка, автор колонки «Секс в большом городе» в газете «New York Star». У неё есть три лучшие подруги — PR-менеджер Саманта Джонс, адвокат Миранда Хоббс и арт-дилер Шарлотта Йорк. Они постоянно собираются вместе, чтобы обсудить свои амурные дела и ответить наконец на вопрос: «Зачем успешной женщине любовь, если можно довольствоваться потрясающим сексом без каких-либо обязательств?». И в то время как Саманта «пускается во все тяжкие», Шарлотта ищет искреннюю любовь, а Миранда — того, кто не будет её бояться, Кэрри встречает Мужчину своей мечты. Завязывается бурный роман, но Кэрри требуется признания его чувств, и в результате они расстаются.

Кэрри не может забыть Мужчину своей мечты, и, несмотря на обилие новых бойфрендов, продолжает по нему скучать. После смерти своего знакомого она осознает, что жизнь слишком коротка, и хочет вновь возродить их отношения. После примирения Мистер Биг начинает исправляться: он зовёт её своей девушкой, знакомится с её подругами и признаётся, что любит её. В жизни Миранды появляется очаровательный бармен Стив. После ночи с ним она выкидывает его из головы, но он намерен продолжить их отношения. Циничная Миранда против этого, но исправление Мистера Бига убеждает её дать ему шанс. В жизни Шарлотты продолжается полоса невезения, а Саманта вовсю занимается сексуальными экспериментами. Кэрри становится известно, что Мужчине её мечты предложили работу в Париже. Она тщательно всё обдумывает и принимает решение жить сразу на два города. Он сообщает ей, что она не должна этого делать, ведь он не может пообещать ей совместного будущего. После драматичного прощания они расстаются во второй раз, и он улетает в Париж. Спустя время на одной из вечеринок они встречаются, причём он — не один. Оказалось, что он недавно вернулся в Нью-Йорк, но даже не сообщил ей об этом. Вскоре она узнаёт, что незнакомка рядом с ним — его невеста Наташа, молодая брюнетка за двадцать. В конце второго сезона Кэрри красиво расстаётся с Мужчиной её мечты. На такой поступок её вдохновил фильм «Какими мы были» с Барброй Стрейзанд и Робертом Редфордом.

Кэрри принимает решение забыть про Мужчину своей мечты. Познакомившись с нью-йоркским политиком, она завязывает с ним отношения, но всё рушится после того, как она узнаёт о его извращённых фантазиях. После разрыва с ним она знакомится с дизайнером мебели Эйданом Шоу. В жизни Шарлотты наконец-то появляется её идеальный мужчина — богатый врач Трей МакДугал. Миранда всё не может разобраться в том, какие у неё со Стивом отношения, а Саманта всем своим видом показывает, что у неё всё замечательно. Стоило Кэрри наладить свою жизнь с Эйданом, судьба вновь сталкивает её с Мистером Бигом. Он начинает преследовать её, рассказывая, что он несчастлив в браке. Как-то раз он находит её в отеле, где она вынуждена работать, пока в её квартире идёт ремонт. Во время страстной сцены он соблазняет Кэрри, и с этого момента она начинает жить двойной жизнью, встречаясь с Эйданом и Мужчиной своей мечты. В конце третьего сезона Шарлотта выходит замуж за Трея, Кэрри расстаётся с Эйданом, рассказав ему о её изменах с Мужчиной своей мечты. Мужчине её мечты тоже приходится развестись с Наташей, ведь после того, как она застала их в собственной квартире, скрывать их отношения уже не было никакого смысла.

Кэрри залечивает болезненные любовные раны и не может понять, кого же она любит сильнее — Эйдана или Мужчину своей мечты. Стив открывает бар совместно с Эйданом. На открытии Кэрри сталкивается с Эйданом и понимает, что чувства к нему ещё не остыли. Тогда она предлагает ему возобновить отношения. Эйдан делает Кэрри предложение руки и сердца, но она не готова выйти замуж. Шарлотта счастлива в браке с Треем, только постоянное вмешательство матери Трея, Банни, в их семейные дела не устраивает её, к тому же, как оказалось, у Трея серьёзные проблемы с потенцией. Саманта, после романа со страстной Марией, понимает, что жить с женщиной она не хочет. Через некоторое время она занимается пиар-компанией отелей бизнесмена Ричарда, и в него же влюбляется.

Жизнь не стоит на месте, и четыре подруги вновь пытаются вписаться в ритм большого города. Кэрри решает отдохнуть от мужчин и провести время в обществе своей главной любви — Нью-Йорка. Между тем, карьера Кэрри идёт в гору — её редактор сообщает, что её колонки хотят выпустить в виде книги. Кэрри знакомится с писателем Джеком Бергером, который откровенно флиртует с ней. Во время прогулки Бергер говорит Кэрри, что у него есть девушка, однако через некоторое время они расстаются. Саманта пытается пережить измену Ричарда и вскоре прощает его. Вместе с подругами она отправляется в Атлантик-Сити, где у Ричарда дела. Они замечательно проводят время, но Саманту постоянно мучают сомнения и ревность. После короткого воссоединения Саманта решает, что не может постоянно мучиться из-за Ричарда и бросает его. Шарлотта начинает бракоразводный процесс, который осложняет своими требованиями Банни, мать Трея. Между ней и её адвокатом Гарри Голденблаттом внезапно вспыхивает страстный роман, но Шарлотта ставит ограничения — это не любовь, а всего лишь секс. Однако когда она понимает, что испытывает чувства к Гарри, тот говорит ей, что может жениться только на еврейке. Неожиданно забеременев от Стива и решившись родить малыша, Миранда боится, что потеряет дружбу Кэрри, Шарлотты и Саманты — проблемы материнства несколько чужды подругам, особенно Саманте. К новым заботам прибавляются переживания из-за лишнего веса, который она набрала после родов.

После короткого романа с Джеком Бергером, бросившим её, Кэрри знакомится с русским художником Александром Петровским. И всё так же не вовремя Мужчина её мечты вновь даёт о себе знать. Сильная духом Саманта проходит через нелёгкие времена — начав встречаться с молодым актёром Смитом Джаредом, она узнаёт, что больна раком груди. Шарлотта принимает иудаизм, выходит замуж за Гарри и теперь полна решимости завести ребёнка. Миранда начинает встречаться с сексуальным доктором Лидсом, но в итоге признаётся Стиву, что любит его. И вскоре после этого они решают пожениться.