В центре действия сериала находится агент Колсон, который ранее считался погибшим во время действия фильма «Мстители». Он продолжает работать на Щ.И.Т. и набирает себе маленькую команду агентов, которые, тем не менее, прекрасно обучены и с легкостью справляются со странными и загадочными случаями, которые им приходится расследовать. Команда Колсона состоит из Гранта Уорда, великолепного бойца и мастера по шпионажу; Мелинды Мэй, пилота и мастера боевых искусств; и молодых, но гениальных ученых Лео Фитца иДжеммы Симмонс. Помимо этого, Колсон находит и нанимает компьютерного гения Скай

После того, как Колсон помешал планам Гидры был назначен директором Щ.И.Т.'а. Ему приходится несладко, ведь большинство агентов либо убиты, либо покинули организацию, либо работают на Гидру. Мелинда Мэй продолжает работать в команде и присматривать за Колсоном, в котором проснулась неведомая сила, заставляющая его рисовать на стенах странные знаки. Гранд Уорд, как выяснилось ранее, является предателем и агентом Гидры. Фитц чудом избегает смерти на дне океана, но его мозгу нанесены серьезные повреждения, что сказывается на его когнитивных функциях. Джемма Симмонс на время покидает команду, так как у нее другое задание. Скай пытается оправиться от предательства Уорда и узнать тайну своего происхождения, ведь теперь она знает, что является «0-8-4», объектом неизвестного происхождения.

Во главе Щ.И.Т. становятся Фил Колсон и Скай, чье настоящее имя Дейзи Джонсон. Оправившись от последствий битвы с нелюдями, они продолжают поиски могущественных людей. Колсон вновь пытается собрать осколки организации и справиться с потерей руки. Мелинда Мэй вскоре должна вернуться из путешествия в компании бывшего мужа,Бобби Морс оправляется от перенесенных пыток Уорда, Фитц ошарашен непонятным исчезновением Симмонс. Также команда находится в полной готовности быстро ответить на очередные шаги Уорда и Гидры.

Команда, оправившись от того, что было в третьем сезоне, расследует дело о загадочных убийствах, совершенных тем, кого называют Призрачным Гонщиком. Тем временем что-то преследует Мелинду Мэй и сводит ее с ума. Оно связано с Даркхолдом - книгой, обладающей множеством знаний. Рэдклифф заглядывает в книгу. То, что он там прочитал, перевернуло его мировоззрение. Он программирует Аиду на восстание и создание себе подобных. И это было ошибкой...

Как только главные герои решили отдохнуть от приключений четвёртого сезона, их похищают и отправляют в будущее, где Земля разрушена и на её месте находится колония Крии. Героям предстоит разобраться со злыми завоевателями, вернуться в прошлое и не допустить такого исхода событий. Но всё оказывается не так уж и просто...

Агенты Щ.И.Т.а прыгнули вперёд к антиутопическому будущему, которое они вскоре предотвратили. Столкнувшись с многочисленными временными линиями и новыми врагами с далеких планет, они нашли семью, друзей, товарищей по команде и мужество, чтобы справиться со своей самой большой проблемой. Их следующий вызов? Они пришли к пониманию того, что искривление законов пространства и времени, возможно, и спасло планету, но не могло спасти Фитца или Колсона.

Колсон и команда оказываются заперты в прошлом в Нью-Йорке 1931 года. Им придётся разобраться в происходящем, поскольку провал задания может угрожать не только прошлому, но и будущему. А время стабильно продолжает утекать.