2 ноября 1983 года, когда Сэм Винчестер был ещё младенцем, а его старшему брату Дину было всего 4 года, их маму — Мэри Винчестер убило нечто сверхъестественное. Они путешествуют с отцом Джоном Винчестером в поисках существа, убившего Мэри. Годы спустя Дин и Сэм объединяются, чтобы найти отца, пропавшего на последней охоте. По пути Сэм и Дин охотятся на сверхъестественных существ, таких как призраки, вампиры, духи, демоны, как и обучал их отец. Они спасают невинных людей, а также собирают информацию о местонахождении своего отца. Сэм обнаруживает у себя развивающиеся таинственные способности и видения. Наконец братья обнаруживают отца, и тот рассказывает, что убило их маму, а также о своём намерении уничтожить это. Вместе Винчестеры отправляются на поиски особого оружия, способного убить почти любое существо одним выстрелом.

Братья Винчестеры продолжают охотиться на демона, убившего их маму, им помогают другие охотники: Эллен Харвелл, Джо Харвелл и Эш. Вместе с отцом они смогли раздобыть кольт (практически единственное оружие, из которого можно убить Азазеля), его создатель Сэмюэль Кольт отлил 13 пуль, но Винчестеры нашли его с четырьмя пулями. В серии, когда они захватили кольт, им пришлось потратить все пули, кроме одной, а Дин Винчестер впадает в кому и чуть не умирает, но его отец отдает кольт и душу в обмен на его выздоровление. После смерти отца братья узнают, что Азазель хочет открыть врата ада и выпустить оттуда всех демонов, но для этого ему нужен был кольт, а теперь он у него есть. Сэм и Дин частично выясняют, в чём заключается план желтоглазого демона насчет Сэма и детей вроде него, а также как они получили способности, которыми обладают. Азазель открывает врата в ад, и сотни демонов вырываются на свободу, но братьям удается сразу же их закрыть. Желтоглазого демона убивают из кольта, который Винчестерам удалось перехватить во время открытия врат. Несмотря на это, Винчестеры отправляются на расправу с демонами, вырвавшимися на свободу.

Со злейшим врагом рода человеческого и семьи Винчестеров в частности Азазелем покончено. Но врата ада были некоторое время открыты и шоу под названием «Апокалипсис» уже началось — сотни демонов вырвались на свободу, над миром нависла серьёзная угроза. И снова у братьев Винчестеров полно работы. А время неумолимо бежит вперед, отсчитывая 366 дней, оставшихся у Дина после сделки с демоном перекрёстка, вернувшей к жизни его брата. На пути им встречается некая Бэла Талбот, которая находит «уникальные вещи для избранной клиентуры», занимается жульничеством, продавая поддельные амулеты и проводя спиритические сеансы. Бэла сказала Дину, какой из демонов владеет всеми сделками. Сэм и Дин вместе с Руби ищут этого демона, чтобы спасти Дина. Но им этого не удается, и Дина разрывают адские псы Лилит, а его душа попадает в ад.

В четвертом сезоне Дин возвращается из ада, пробыв там 4 месяца (земных, в аду 1 месяц = 10 годам). По возвращении он обнаруживает, что его брат Сэм начал активно использовать свои экстрасенсорные способности, позволяющие ему изгонять демонов из людей, не нуждаясь в убийстве последних. Но в даре или проклятье Сэма есть изъян — ему необходима кровь демона для восстановления сил. Выясняется, что Дина из ада вытащил ангел, Кастиэль, по приказу Господа. Близится Апокалипсис, и если демон по имени Лилит «сломает» какие-нибудь 66 печатей, Врата Ада откроются, и Люцифер выйдет на свободу, подняв при этом всю нечисть, имеющуюся в аду. Так как печатей 600, конец света практически неотвратим, и единственное препятствие этому — неразлучные братья при поддержке ангела Кастиэля и друга Бобби. Первую и последнюю печать сломали сами братья Винчестеры. Дин, начавший сам мучить в аду другие грешные души, сломал первую печать. Именно поэтому его и вытащил из ада Кастиель, сказав, что, «начавший Апокалипсис может его и закончить». Последней печатью должно было стать убийство Лилит. Убив её, Сэм выслушивает короткую, но полную ответов на все вопросы речь Руби. Становится ясно, что Руби — предательница. Её целью было не помочь Винчестерам, а только лишь сказать Сэму, как убить Лилит. В итоге братья убивают Руби её же ножом, а Люцифер выходит на свободу…

Пятый сезон повествует о противостоянии Винчестеров и Люцифера. Оказалось, что Сэм является его истинным сосудом, а Дин — сосудом архангела Михаила, и Люцифер с Михаилом должны были устроить битву, по истечению которой половина планеты бы потерпела крах. Поэтому и ангелы, и демоны пытались убедить Сэма и Дина сказать "Да" архангелам (ангелы не могут вселиться в человека без его разрешения). Между тем Гавриил рассказывает им о ключе от клетки Люцифера — Кольца всадников. Кастиэль восстаёт против небес. Также стоит обратить внимание на то, что Бобби и Кастиэль все больше помогают друг другу, в то время как Сэм и Дин отдаляются друг от друга.

Тело Сэма таинственным образом возвращается к жизни, в то время как его душа остается в клетке Люцифера. Тогда же из Рая возвращается Сэмюэль Кэмпбелл — дед Сэма и Дина. Как выясняется позже, Сэма и Сэмюэля вернул демон Кроули, который заставил деда ловить для него разных сверхъестественных существ взамен на возвращение его дочери — Мэри. Сэм охотится вместе с дедом и другими Кэмпбеллами — родственниками по материнской линии, а позже, узнав, что брат жив, к ним присоединяется и Дин. Видя, что Сэм сильно изменился и стал холодным и бесстрастным, Дин и Кастиэль понимают, что у него нет души. Дин заключает сделку со Смертью, чтобы вернуть душу Сэму. Несмотря на то, что Дин не справляется с поставленным Смертью условием, всадник всё равно возвращает душу Сэму, построив "Стену" в его голове, которая отделяет воспоминания об Аде. Разбираясь с одним делом братья узнают, что монстры начинают плодиться и собирать армии. Это была реакция на действия Кроули, который, получая из рук Сэмюэля сверхъестественных существ, пытается выведать у них, где расположен вдох в Чистилище, и убивает монстров. Из-за этого мать всех монстров Ева отдает приказ драконам вернуть её в этот мир. Она начинает плодить новых монстров, собираясь заполонить ими всю землю, и братья находят способ уничтожить её. Для этого они перемещаются в 19 век за пеплом Феникса, способным убить её. Когда вход в Чистилище был найден, Кастиэль поглощает все его души, становясь фактически новым богом.

Действия седьмого сезона разворачиваются после того, как ангел Кастиэль захватил души из Чистилища и провозгласил себя новым богом. Но вместе с душами чудовищ он вобрал в себя и древних чудовищ левиафанов. Из-за чего сосуд Кастиэля начинает постепенно разрушаться, грозя выпустить чудовищ на Землю. Благодаря помощи Всадника Смерти, Винчестеры смогли уговорить ангела вернуть все души обратно. В итоге Кастиэль возвращает всех, кроме левиафанов, его тело разрывается на части, а чудовища через воду распространяются на всю страну. Винчестерам приходится найти информацию о левиафанах и о способах борьбы с ними. В этом сезоне им помогут заново воскресший Кастиэль, Мэг, Кроули, Бобби Сингер, новая знакомая Чарли Брэдбери, а также пророк Кевин Трен — единственный, кто способен прочитать Слово Божье. Самый могущественный левиафан Дик Роман и армия его братьев собираются сделать из планеты скотобойню для удовлетворения собственных потребностей. Благодаря новому союзнику Фрэнку Деверо, Винчестеры узнают, что Роман купил пустое поле в Винсконсине, в то время как один левиафан рассказывает, что они здесь не для того, чтобы убивать. Левиафаны собираются лечить рак. Бобби Сингер погибает от рук Дика и, становясь призраком, помогает братьям в борьбе против Дика Романа. В конце сезона им удается создать оружие и победить Дика, но убив его Дин и Кастиэль пропадают. Появляется Кроули, который заявляет, что убийство Дика было частью его плана. Дин и Кастиэль оказываются в Чистилище, где каждая душа — чудовище.

С момента заточения в Чистилище проходит год. Дин возвращается на Землю, прихватив с собой вампира Бенни. За это время жизнь Сэма Винчестера изменилась. Помня братский уговор (не искать друг друга, в случае смерти одного из братьев), он бросает охоту и пытается жить обычной жизнью. Дин тайком помогает Бенни обрести своё тело. После братья начинают искать Кевина Трена ( Осрик Чао). Кевин рассказывает братьям, что Кроули нашёл скрижаль, которая содержит заклинание, способное навеки закрыть врата Ада, заточив в нём демонов. Кроули вновь похищает пророка и вызволить его помогает Метатрон - ангел, скрывающийся от небес, который является писарем Слова Божьего. Кастиэль по непонятным причинам возвращается из Чистилища и продолжает помогать Винчестерам. Позже становится ясно, что за его спасение отвечает Наоми - высокопоставленный ангел, обладающий огромной властью. Сэм проходит два испытания и с ним начинает происходить необъяснимое. Остаётся пройти последнее испытание. Братья ловят Кроули. Тем временем Метатрон убеждает Каса закрыть врата Рая, с целью восстановления порядка на небесах. Кастиэль соглашается и проходит испытания. Позже становится ясно, что Метатрон лжёт и Кастиэль лишается своей Благодати. Сэму становится хуже и братья прекращают испытания. Сезон заканчивается падением тысячи ангелов с небес.

После испытаний Сэм впал в кому. Дин делает всё, чтобы помочь брату, но когда становится ясно, что всё тщетно, он вынужден послать молитву всем ангелам. Ему откликается ангел, представившийся Иезекиилем. После осмотра Сэма ангел заявил, что последний слишком слаб, и исцеление возможно только изнутри. Ангел вселяется в тело Сэма; Дин по условиям сделки скрывает присутствие Иезекииля в тайне от своего брата. В это время Кастиэль, лишённый своей Благодати, попадает на землю. Немного позже Кастиэль снова становится ангелом, используя Благодать другого ангела. Сэму становится значительно лучше, но позже становится ясно, что в Сэме находится вовсе не Иезекииль, а падший ангел Гадриэль, в далёком прошлом впустивший в Рай Люцифера. В наказание его заточили на семьсот лет в небесную тюрьму; в надежде искупить свои деяния, он присоединяется к Метатрону. Дин сотрудничает с Кроули, и их целью становится убийство Абаддон. Кроули удаётся выяснить , что убийство рыцаря Ада возможно только при помощи Первого Клинка. Они находят Каина, и тот передаёт Дину свою метку, объяснив что без метки от клинка нет пользы. Отыскав клинок, Дин убивает Абаддон, после чего, благодаря воздействию метки, в нём появляется неконтролируемая зависимость к убийствам. Кастиэль возглавляет армию ангелов в небесной войне против Метатрона. Позже его группа присоединяется к Метатрону, а Гадриэль в свою очередь переходит на сторону Винчестеров и Кастиэля. Сезон заканчивается смертью Дина. Кроули взывает к духу последнего и говорит о том, что метка не способна отпустить её носителя. Дин открывает глаза, и охотник становится демоном.

Дин становится демоном благодаря Кроули. Он сбегает из «пещеры» Винчестеров. Сэм пытается найти Дина, и в конце концов ему это удаётся. Сэм возвращает брата очищением крови, и тот снова становится человеком. Кроули помогает Касу выжить, так как благодать того постепенно гаснет. Братья Винчестеры отправляются на охоту. Остаётся только избавить Дина от метки каина, но как это сделать, братья не представляют. По мере продвижения сюжета Кастиэль все же находит свою благодать, за что расплачивается побегом Метатрона со скрижалью «Слова Божьего». Чарли находит Книгу проклятых, в которой описано, как снять печать, но за книгой начинают охоту её владельцы - семья Франкенштейнов. Чарли работает с ведьмой Ровенной по расшифровке книге. Она взламывает шифр книги и успевает отправить этот шифр Сэму. Но её находит один из представителей древней семьи и убивает. Дин убивает всю семью. Книга расшифрована, и для заклятья нужны три ингредиента: запретный плод, запретная вещь и любимая вещь ведьмы. Кас отправляется на перекресток и вызывает Кроули, прося его достать ингредиенты. Отчаявшись, Дин вызывает Смерть и просит Смерть убить его, но он взамен предлагает Дину перенести его в место, где он никому не причинит вреда. Смерть просит Дина убить Сэма и дает косу. Дин, однако, убивает Смерть. В это время Кроули уже нашел три ингредиента, и Ровена смогла произнести заклятье. Печать убрана с руки Дина. Ведьма освобождается и обездвиживает Кастиэля и Кроули, после чего насылает на Каса заклинание послушной собаки и приказывает ему убить Кроули, а сама сбегает. Заклятье в книге убрало печать, но вместе с этим и освободило древнейшее зло. Братья пытаются уехать на машине, но она попадает в яму, в результате чего Тьма настигает их.

После снятия печати Каина на Земле появляется новое зло - Тьма. Найдя воплощение в маленькой девочке, Тьма поглощает души людей, и за счет этого очень быстро растёт. Дин чувствует некую связь с Амарой, а Тьма питает взаимность к бывшему носителю метки: это значит, что Дин не сможет ее убить, и сделать это должен Сэм. Сэма посещают видения. Он видит клетку Люцифера, и все знаки указывают на то, что туда нужно вернуться. Чтобы наконец найти ответы, Сэм вместе с Кроули заставляет Ровену призвать Люцифера в первый круг ада в другую клетку. Он согласен помочь в решении проблем с Тьмой, но ему нужен сосуд. Сэм отказывается, и Люцифер стирает знаки заклинания, перенося Винчестера к себе в клетку. Дин и Кастиэль отправляются в Ад, чтобы помочь Сэму, но Люцифер переносит их к себе, и между ними начинается сражение. В отчаянной надежде победить Тьму Кастиэль дал согласие дьяволу на использование его тела в качестве сосуда. Люцифер убивает Ровену, возвращает свой трон, а Кроули сажает на цепь, всячески над ним издеваясь. Неудачно испытав на Амаре рог Иисуса Навина Люцифер попадает в плен к Амаре. Предположив что Люцифер единственное творение Бога, на которое последнему не наплевать, Амара начинает мучить дьявола в надежде на то, что Бог не оставит это просто так. Что оказывается удачно, Бог является братьям раскрывая свою личность, всё это время создатель вселенной скрывался за образом писателя Чака Ширли, по его словам, если и прятаться то на виду. Сэм и Дин решают спасти Люцифера из цепких лап Амары,узнав, что Бог-Чак может вступить в схватку с Тьмой только благодаря ему. В результате спасительной операции, Дин решает отвлекать Амару,а Сэм, Донотелло (новый пророк) и Метатрон будут спасать Сатану. Стоило выпутать Люцифера из ловушки Амары, как она появляется собственной персоной. Метатрон приказывает им троим бежать, а сам остается чертить ловушку для Тьмы. Когда Тьму не удалось посадить в ловушку, Амара уничтожает Метатрона. Позже Тьма выгоняет Люцифера из тела Кастиэля и очень сильно ранит Бога. А в следующей серии она начинает пожирать солнце, но вскоре Бог с Тьмой мирятся и исчезают, дабы восстановить баланс между тьмой и светом, всё заканчивается на том, что Сэм приходит с Касом в убежище и там их ждёт какая-то женщина, она перемещает Каса в Рай, а Сэм говорит чтобы она убрала пистолет и на последней минуте слышен выстрел. Тем временем Дин выходит из леса где его встречает их мама.

Дин встречает свою маму — Мэри Винчестер. После событий 11 сезона Сэм и Кас думают, что Дин умер. Из Лондона прибывает Леди Антония Бевелл с заданием устранить Винчестеров. Вероятнее всего Бевелл ранила Сэма. Вскоре выясняется что Сэм жив и взят в заложники. Так же выясняется, что в живых остался Люцифер, который ищет себе новый сосуд. Тем самым роли главных героев разделяются: Дин и Сэм пытаются разобраться с просвещенными, а Кастиэль и Кроули — с Люцифером.

Сэм и Дин пытаются принять факт потери матери, а так же гибели Кроули. Душераздирающая смерть Кастиэля стала еще одним ударом от которого братьям будет сложно оправиться. Из-за рождения Джека, Винчестеры расходятся во мнении относительно того, что делать с Нефилимом. Оказавшаяся в разломе Мэри пытается понять как ей пережить самого Люцифера и выбраться из того апокалиптического мира в котором она оказалась.

Волшебное путешествие братьев Винчестеров продолжается. С очевидной кончиной Люцифера, у Сэма и Дин возникла новая проблема, поскольку Архангел Михаил сбежал из другой вселенной использовав Дина, как свой сосуд! Против Михаила, который подчинил себе Дина, Сэм, Кастиэль и Джек работают, чтобы вернуть Дина и остановить Михаила до того, как его цель дня «Апокалипс-мира» наберет силу.

Эпическое путешествие братьев Винчестеров подходит к концу, когда выходит последний сезон «Сверхъестественного». Сэм и Дин сражаются с демонами и ангелами, мифическими существами и монстрами в, казалось бы, бесконечном стремлении спасти мир. Но в финальной битве 15-го сезона шоу они сражаются против Самого Бога, отказываясь убить своего суррогатного сына-нефилима Джека и тем самым приводя в исполнение решение Бога покончить с этой реальностью раз и навсегда...